君不见，凝血因子哪里来（凝血因子全集）

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“洞房昨夜停红烛，待晓堂前拜舅姑。妆罢低声问夫婿，画眉深浅入时无。”

“越女新妆出镜心，自知明艳更沉吟。齐纨未足时人贵，一曲菱歌敌万金。”

今天我们一起把凝血因子啃下来。

我相信，如果仔细阅读完全文，以后应该不用再回去教科书上看凝血系统了。

一、凝血因子简史

1、官方命名。1958年，血液凝血因子命名标准化国际委员会按照血浆促凝物被发现或最初被描述的次序，采用罗马数字分别给予官方命名。

2、瀑布学说（强调内源性）。1964年，Davie、Ratnoff等提出逻辑学推理假设：凝血过程很可能是一系列程序性蛋白分解的阶梯（或瀑布）反应，其中每一步反应为下一步提供必需的蛋白酶复合物。活化的凝血因子是蛋白溶解酶（丝氨酸蛋白酶），能将下一步的酶原型凝血因子活化（水解）。因此，凝血酶联反应的主旋律是有限的蛋白溶解。

3、补充外源途径。20世纪90年代—认识到组织因子（TF）与FVIIa组成复合物激活其底物F X、F IX启动凝血，在正常止血中起首要作用。

二、为什么叫“内源性”和“外源性”呢？

私以为，

1）在体外观察凝血反应时，当血浆中加入钙离子、酸性磷脂或阴性电荷的不溶性表面（如玻璃、高岭土）能触发凝血反应，在此过程中表达凝血酶活性和生成纤维蛋白凝块所参与的蛋白成分均源自血浆内。以血浆为参照，所以称为“内源性”。

     为什么是阴性电荷呢？

因为，内源性凝血途径首先被激活的因子--F XII，其阳性电荷氨基酸序列组氨酸-赖氨酸-酪氨酸-赖氨酸 介导F XII的表面结合特性，尤其在接触阴性电荷表面时能增强并加速F XII活化。

2）当血管损伤，释放出一种组织-磷脂复合物（即TF），而TF是F VII的受体，TF与F VIIa结合并能产生三种酶性复合物，启动凝血瀑布反应。因为TF广泛分布于血管内皮、单核细胞、白细胞、脑、肺、胎盘等细胞内，正常血浆中不存在TF，所以称为“外源性”。

这三种酶性复合物为：

外源性X酶①

内源性X酶【F X激活剂】②

凝血活酶/凝血酶原酶③

F VIIa+TF+Ca²⁺+膜磷脂

F IXa+F VIIIa+膜磷脂

F Xa+F Va+膜磷脂复合物

【记忆方法：① 3+7=10；②顺序8、9、10；③ 2*5=10（2是凝血酶原）】

【TF是F VII的受体所以它们形成X复合物不难理解；为什么会形成因子8+9/5+10复合物呢？后面会讲到】

三、凝血因子分类

血浆中含有至少16种促凝物，又叫凝血因子。

《Willians Hematology 》上将凝血因子分为一下7大类：

(1)依赖维生素K的酶原(凝血酶原、凝血因子VII、凝血因子IX、凝血因子X和蛋白C)；

(2)促凝血剂辅因子(凝血因子V、凝血因子VIII)；

(3)可溶性辅因子(蛋白S、血管性血友病因子)；

(4)凝血因子XI和接触系统(凝血因子XII、前激肽释放酶原（PK）和高分子激肽原（HMWK/HK)；

(6)纤维蛋白网络(纤维蛋白、XIII因子、凝血酶激活的纤溶抑制剂/TAFI)；

(5)细胞相关辅因子(组织因子、凝血酶)。

(7)凝血抑制剂(抗凝血酶、组织因子途径抑制剂（TFPI)、蛋白Z/蛋白Z依赖蛋白酶抑制剂)。

但我们今天不按照这个逻辑来讲，我们按照内、外源性可能会比较好理解，毕竟我们很多都习惯这么学。

内源性凝血系统

• 前激肽释放酶的活化（prekallikrein，PK）

PK在血浆中与HK以非共价键结合，被HK带到磷脂膜表面后被F XIIa裂解，产生激肽释放酶（Kallikrein，K），激肽释放酶生成后又反过来酶解 F XII，形成正反馈机制。

• 高分子量激肽原（HK）的活化

一种非酶性辅因子，加速F XII活化速率及F XII碎片活化PK的过程，并能抑制a-凝血酶诱发的血小板活化和内皮细胞活化。

HK含有三个组成成分：

重链区：主要抑制凝血酶诱发的血小板活化；

缓激肽区：所含缓激肽（BK），与内皮细胞结合能刺激内皮细胞合成前列环素（PGI2）、NO、超氧基和释放出tPA；

轻链区：含有PK、F X结合部位。

因此，HK/BK具有增加血管通透性、刺激平滑肌收缩、小血管扩张、产生炎症反应和疼痛等功能，最终导致抗凝血酶和纤溶活性。

• F XII

1）最初于1955年被报道为“Hageman factor/哈格曼因子”，以第一个被确认为凝血因子XII缺陷的患者命名。

2）在内源性凝血反应中首先被激活，激活产物能使下一级的F XI活化为F XIa和激活PK，后者反馈激活F XII，形成第一个正反馈；

3）接触因子F XII、PK、HK 不参与生理止血，缺乏者不发生出血症状，但APTT会延长；参与纤维蛋白溶解及病理血栓形成（与HMWL、激肽释放酶原参与启动过程）；

4）血浆中循环浓度为500nM，半衰期为50-70小时。

• F XI

1）F XI是在20世纪50年代早期发现的；

2）活化的F XIa能在血小板表面自我激活，参与止血正反馈；

3）循环浓度为30 NM，血浆半衰期为60-80小时。

• F IX

1）其实，除了内源系F XIa，外源系的F VIIa-TF复合物也能激活F IX，产物相同，只是活化动力学不同；所以缺乏F XI（丙型血友病）者很少有出血表现；

2）体外实验表明，F XI活化是通过混杂机制（F VIIa-TF及F Xa），产生中间产物F IXa，再由F VIIa-TF活化中间产物。

• F VIIIa 和F V

把它们放一块讲是因为都属于可溶性血浆促凝辅因子，分别与F IXa 和F Xa 在膜表面结合发挥辅因子作用，加速后两者的酶解速率（即活化）【到此应该能理解为什么会形成 F 8+9/5+10复合物了吧】

F 8基因位于X染色体长臂，Xq28，F8缺乏症称为血友病A；

F 5缺乏症曾经称为副血友病；

F 5a 无酶活性，在Ca2+存在下与 F10 形成复合物加速F 10a 的催化能力；

F 8 还能与血管性血友病因子（vWF）形成二聚体使F 8分子获得稳定。

外源凝血系统

受损血管壁释放出的TF在Ca2+参与下，促使血浆F VII活化成F VIIa启动凝血。

F VIIa-TF复合物具有双重作用：

1：锚定在细胞膜上使凝血局限；

2：直接使F X和F IX活化。

外源凝血系率先生成少量F IXa、X、启动性凝血酶和纤维蛋白，激活F V、FVIII，并通过正反馈机制形成凝血酶原酶，使F Xa得到补充和加强，达到最终止血。

• F VII

1）F VII和TF本身无促凝活性，F VII必须与辅因子TF结合，才能使F VII自我活化为F VIIa；

2）F VIIa能激活其两个底物：F IX和F X。

• F X

1）是内外凝血系汇合处，可被内、外源X酶激活（上文表格）；

2）F X的激活存在生理时相过程，也就是延时，因为内、外源X酶的形成均需要Ca2+，且血小板活化后4分钟内F VIII受体在膜表面才达到高峰；

3）F X能被F Xa反馈性活化，但过程很慢，不参与生理止血。

4）F Xa 能被抗凝酶3（AT III）、a2巨球蛋白和组织因子途径抑制物（TFPI）抑制。

• 凝血酶原的活化

1）作为凝血酶原酶的底物而活化；

2）生成的凝血酶能被AT III所中和，而肝素能增强AT III这一中和速率。

• 纤维蛋白原转化为纤维蛋白

1）          纤维蛋白原是血浆含量最大的凝血因子，以非活化形式作为血浆蛋白循环；

2）          纤维蛋白原释出一对纤维蛋白肽A和B（FPA、FPB）后，转化为纤维蛋白单体；

3）          F XIIIa可以稳定纤维蛋白多聚体，而F XIII是酶原蛋白，需经足量凝血酶的蛋白溶解作用才能活化为F XIIIa，且纤维蛋白原早期降解产物能加速F XIIIa 的活化（毕竟降解了快没有了，必须卯足劲生产）

简单介绍下纤维蛋白溶解机制相关内容

纤溶系统在血凝块的清除和维持血管通畅起主要作用。

组成：

1、纤溶酶原和纤溶酶

2、纤溶酶原活化物

1）生理性活化物

• 组织型纤溶酶原活化物（tPA）：是血液中主要的内源性纤溶酶原活化物，催化纤溶酶原的活化。生理情况下tPA主要由内皮细胞合成并贮存，在真红和骨纤患者中tPA表达增多；

• 尿激酶型纤溶酶原活化物（uPA）：主要功能是血管外蛋白的溶解，如促进细胞迁移和溶解尿中的凝块，其次才是清除血管内纤维蛋白。主要表达于胃肠道成纤维细胞样细胞、肾小管上皮细胞、输精管和附睾，在内皮细胞未发现。

2）外源性活化物：链激酶（SK）和尿激酶（uPA）。

3、纤溶系统抑制物：包括a2抗纤溶酶（a2-AP）、纤溶酶原活化抑制物（PAI）、其它纤溶抑制物（a2-巨球蛋白、a1抗胰蛋白酶，等等）

参考资料

1、《Williams Hematology》

2、《血液病学》（第2版）

3、NEJM官网