Phoenix WinNonlin 6.0数据统计软件使用

Phoenix WinNonlin 6.0数据统计软件使用

为保证出具数据的真实性及准确性，对WinNonlin软件使用进行规范化管理。

WinNonlin软件不支持三交叉检测项目的数据统计。

1.     WinNonlin软件使用的基本要求

1.1 受试者数据输入正确（注意复测数据的采用）。

1.2 根据随机表明确受试者服药顺序和周期。辽中研的体重顺序号为入选号，大连210的用药顺序号为入选号。

1.3 明确受试者采血时间和服药剂量。

2.     WinNonlin软件使用程序

2.1 创建项目

点击工具栏中的File按钮，在下拉菜单中选择New Project 建立新的项目，在ObjectBrowser栏中选择New Project，单击右键，点击Rename可以修改名称。

2.2 创建数据表

点击右键Data→New→Worksheet新建数据表，在ObjectBrowser栏中选择Worksheet，单击右键，点击Rename可以修改名称。

点击Add添加列，在弹出窗口中，Data Type处选择数据类型，在Column Name处填写各列检测数据名称（内容应包括subject（受试者）、formulation（制剂，可简写为Form）、time（时间）、conc（浓度）），其中form选择Text（文本），其余均选择Numeric（字符）。

在Unit处可填写此数据的单位，Custom处填写数据的保留位数（F后加数，表示保留几位小数，例如，F4表示保留四位小数）（G表示有效数字，E表示科学计数法）。

如若在填写检测数据名称时顺序不对可通过点击上下箭头调整各列排列顺序，数据类型、单位、保留位数忘记填写，也可在Columns框下通过Data Type、Unit、Custom进行更改相关参数。

将相应参数输入到表中，粘贴数据。

2.3 药动学参数计算

在数据表上点击右键Send To→NCA and Toolbox→NCA。

在NCA中显示出Setup、Results、Verification三个选项卡，进入Setup在Mappings下选择检测数据名称类型，subject、form均选择Sort，time选择Time，conc选择Concentration。

单击Dosing，勾选Use internal Worksheet，在弹出窗口中取消subject、form的勾选，确定。在Dose中填写服药剂量，Time of Dose中填写给药时间，一般生物利用度试验为0，多次给药时Tau填写给药间隔，单次给药时不添加此项，在下面Options框下Unit中填写剂量单位。

单击Patameter Names，选择Use internal Worksheet，选择需要计算的参数（需要的参数：YES，不需要的参数：NO）。

等效试验选择：HL_Lambda_z（t_1/2）、T_max、C_max、AUClast（AUC_0-t）、AUCINF_obs（AUC_0-∞）；

缓释制剂等效试验：

单次给药：HL_Lambda_z、T_max、C_max、AUClast、AUCINF_obs、MRTlast（MRT_0-t，零时间到最终采血点的平均滞留时间）、MRTINF_obs（MRT_0-∞，零时间到无限大时间的平均滞留时间）；

多次给药：HL_Lambda_z、T_max、C_max、AUClast、AUCINF_obs、C_min（谷浓度）、C_avg（平均稳态血药浓度）、Fluctuation%（DF，波动系数）、MRTINF_obs、AUC_ss（稳态血药浓度-时间曲线下面积）

药代动力学试验：

单次给药：Lambda_z（kel，一级消除速率常数）、HL_Lambda_z、T_max、C_max、AUClast、AUCINF_obs、Vz_F_obs（Vd，表观分布容积）、Cl_F_obs（Cl，血浆清除率）、MRTlast、MRTINF_obs；

多次给药：Lambda_z、HL_Lambda_z、T_max、C_max、AUClast、AUCINF_obs、C_min、C_avg、Fluctuation%、Vz_F（Vd，表观分布容积）、Clss_F（Cl，血浆清除率）、MRTINF_obs、Accumulation Index（蓄积指数）、AUC_ss。

注意：在缓释制剂的计算结果中，受试制剂与参比制剂相比，多次给药要求DF/τ小于143 %（τ为给药间隔）。

点击工具栏上Verify NCA按钮进行进行验证，出现““NCA”is ready to be run”即可运算，出现其他情况，则点击Verification选项卡查看原因，纠正问题后在验证，验证通过后再点击工具栏上Execute NCA按钮进行计算。

查看Results结果中的Final Parameters Pivoted from NCA，可将此数据表导出至Data中，点击Results下的Copy to Data Folder按钮进行导出数据表，并设置参数保留位数。

常见参数位数设置：HL_Lambda_z、Tmax保留两位；Cmax与输入的受试者浓度位数保留一致；AUC值若为两位数，则保留两位，若为三位数，则保留一位。若为四位数，则不保留小数。

参数位数设置：Lambda_z保留四位，Vd不保留，Cl保留一位，MRT保留两位，DF保留一位，Accumulation Index保留两位。

将药动学参数复制到Excel中计算AUC_0-t/AUC_0-∞在导出的NCA数据表中，添加列，分别为Ratio、sequence和period列。其中Ratio和period的Data Type为Numeric，sequence的Data Type为Text。将相应参数输入到相应列下。要求AUC_0-t/AUC_0-∞>80 %。

2.4 生物等效性和生物利用度的计算

单击Final Parameters Pivoted from NCA，右键Send To→NCA and Toolbox→Bioequivalence。

在Mappings下选择各检测数据类型，C_max、AUClast、AUCINF_obs选择Dependent，form选择Formulation。（多次给药时，等效计算C_max、AUC_ss）。

点击工具栏上Verify Bioequivalence按钮进行进行验证，出现““Bioequivalence”is ready to be run”即可运算，出现其他情况，则点击Verification选项查看原因，纠正问题后在验证，验证通过后再点击工具栏上Execute Bioequivalence按钮进行计算。

查看Results结果中所需参数，可将数据表导出至Data中，点击Results下的Copy to Data Folder按钮进行导出数据表。设置相应参数保留位数。

相应参数结果要求：

Average Bioequivalence中，相对生物利用度Ratio Ref值尽量在95 % ~ 105 %范围内）之间；置信区间CI 90范围在80 % ~ 125 %之间；低、高限比Prob 80/125<0.05，第一类错误AHpval<0.05，第二类错误Power>0.8。

Final Variance Parameters中，变异系数Intrasubject CV（个体内变异系数）小于0.3。

Partial SS中，方差分析，周期间、制剂间、服用顺序P值> 0.05。

Ratios Test=T中相对生物利用度Ratio Pctref范围在60 % ~ 170 %（Cmax在50 % ~ 200 %范围内），超限需要复测。

注：若C_max参数不满足置信区间CI 90范围在80 % ~ 125 %，可单独设置标准计算（按国内标准计算，75 % ~ 133 %）。

2.5 T_max非参数检验

右键单击药代动力学参数结果表Send To→NCA and Toolbox→Crossover。

在Mappings下选择检测数据名称类型，Form选择Treatment，待检验参数Response选择T_max。

点击工具栏上Verify Crossover按钮进行进行验证，出现““Crossover”is ready to be run”即可运算，出现其他情况，则点击Verification选项卡查看原因，纠正问题后在验证，验证通过后再点击工具栏上Execute Crossover（非参数检验（Wilcoxon配对法））按钮进行计算。

对于计算结果的要求：Effects工作表中Treatment （SEQ1=SEQ2）的P值> 0.05。（对于缓释制剂等效试验和药代动力学试验的非参数检验，单次给药需要计算t_1/2、T_max、MRTlast、MRTINF_obs，多次给药需要计算：t_1/2、T_max和MRTINF_obs）。

等效试验：T_max；

缓释制剂等效试验：单次给药：HL_Lambda_z、T_max、MRTlast、MRTINF_obs；

多次给药：HL_Lambda_z、T_max、MRTINF_obs；

药代等效试验：T_max。

2.6表格制作

右键单击待用数据表Send To→Reporting→Table。

在此表中选择待生成报告的模式，Row表示主要列，Column表示行，Row ID表示次要列，Data表示数据，根据不同的数据要求选择不同的模式。

受试者血药浓度统计表：Row：form；Row ID：subject；Column：time；Data：conc。

药代参数结果统计表：Row ID：subject；Data：需要计算的各参数；form可选在Row，也可选在Column。

生物利用度结果统计表：Row ID：subject；Data：Ratio Pctref；Column：Dependent。

表格计算：在Statistics选项下选择需要计算的选项，一般需要计算Mean、SD、RSD，生物利用度和药代参数还需要计算几何平均值（Geometric Mean）。

在Option项下Numeric Precision中的Value设置各参数和各参数计算结果的保留位数。一般Mean、SD、Geometric Mean与数据源的保留位数一致，RSD保留一位小数。

2.7 药时曲线图的制作

右键单击受试者数据Send To→Plotting→XY Plot。

X轴选时间；Y轴选浓度；Group：受试者单独的药时曲线图时选subject，做受试、参比单独的药时曲线图时选form；Page（Sort）：受试者单独的药时曲线图时选form，做受试、参比单独的药时曲线图时选subject；在做均数对比图时，Error选在Error Bars的Lower和Upper上。

图谱设置：Plot→Laylot，设置图的样式；Plot→Title添加图谱标题；Axes→X or Y设置图谱中X轴和Y轴坐标的范围；Graphs→conc VS time→Apperance设置图谱上曲线的颜色。

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