山穷水尽？还是柳暗花明？——他汀联合贝特类药物降脂治疗的挑战和机遇

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2024-08-07

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编辑按：

首次论述他汀联合贝特类药物降脂。

提要：

标题1：降低TG可以为血脂异常患者带来心血管获益

◆高甘油三酯血症（HTG）的定义

    《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》将TG＜1.7 mmol/L定为合适水平；将1.7~2.3 mmol/L定义为边缘升高；当TG≥2.3 mmol/L时，就可以诊断为HTG；TG≥5.6 mmol/L可称为重度升高，容易引起急性胰腺炎。

◆为什么要针对TG进行管理？

 ◆干预TG是否能带来心血管的获益？

     对于经他汀治疗后，TG仍然＞1.7 mmol/L的患者，可以采用降TG治疗，这一结果这可能会下调临床对TG的干预点。

标题2：他汀类与贝特类的联合治疗是血脂异常干预的重要趋势

◆为什么联合应用“他汀+贝特”？

    服用他汀的患者中，仍有高达 47.6% 的患者伴 HTG 和/或低HDL-C 血症；在极高危患者人群中，其比例更高达74.2%[Athemsclerosis 2014，235（2）：463-469]。

 ◆ 他汀类和贝特类联合应用的注意事项

   2001年的“拜斯亭”事件（西立伐他汀联用吉非贝齐，发生横纹肌溶解），加剧了大众对于他汀类和贝特类联用引起不良反应的恐惧，  

避免联合应用导致的不良反应,遵循以下两点：第一，避免选择吉非贝齐，尽量选择非诺贝特、苯扎贝特等；第二，他汀类药物的剂量不宜过高。

标题3：餐后TG水平的有效评估是最大挑战 

◆餐后TG升高的意义是什么？

   目前认为餐后HTG在冠心病发病过程中起重要作用。冠心病患者在标准脂肪餐后往往延迟（6～8 h）出现HTG，反映存在明显的脂肪耐受不良，具有重要临床意义。

◆餐后HTG检测仍面临挑战

   餐后4 h血清 TG 水平增长值可作为检测高血压病和冠心病患者餐后血清AUCTG的替代指标。

 2019-10-11，辛老师，录入

山穷水尽？还是柳暗花明？——他汀联合贝特类药物降脂治疗的挑战和机遇

作者：赵水平；

中国医学论坛报，2019-09-19（C9版）

     血脂是一个大家族，家族中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）可谓集“万千宠爱”于一身，以降低LDL-C为靶目标的他汀类药物则成为公认的抗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD） 的基石。而血脂家族中的另一个“油腻的中年人”——甘油三酯（TG）却常被人忽视，近年来，随着基因学研究、大规模真实世界研究等不断开展，为在他汀治疗基础上重新认识TG及相关的心血管风险带来了新的证据，这一领域也越来越受到关注。近日，本报有幸采访中南大学湘雅二医院赵水平教授，请他就TG的管理分享观点。

降低TG可以为血脂异常患者带来心血管获益

高甘油三酯血症（HTG）的定义

    《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》将TG＜1.7 mmol/L定为合适水平；将1.7~2.3 mmol/L定义为边缘升高；当TG≥2.3 mmol/L时，就可以诊断为HTG；TG≥5.6 mmol/L可称为重度升高，容易引起急性胰腺炎。

为什么要针对TG进行管理？

     首先，TG具有一定的致动脉粥样硬化作用。其致病机制是当TG水平升高时，影响脂蛋白在脂质间交换的脂酶活性，易产生小而致密的高密度脂蛋白（HDL）。小而致密的HDL因为体积小，容易从肾 脏排出，造成高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的下降；同时会使小而致密的LDL增加，导致胆固醇在血管壁内沉积增多，对动脉粥样硬化性病变产生不良影响。哥本哈根心脏研究、日本糖尿病并发症研究（JDCS）、我国大庆研究等多项研究均表明，TG升高与心血管疾病风险增加密切相关，是心血管疾病的独立危险因素。其次，TG过高也会影响胰液分泌、诱发胰腺微循环障碍和损伤胰腺腺泡细胞等，从而引发HTG急性胰腺炎。

干预TG是否能带来心血管的获益？

     餐后TG升高对于心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化的发生所产生的影响是血脂和心血管领域的重要研究方向。2018年美国心脏协会科学年会（AHA）期间，REDUCE-IT研究的详细结果正式公布。REDUCE-IT是一项全球性、多中心、双盲、随机安慰剂对照试验，旨在探讨大剂量ω-3脂肪酸制剂，对患有心血管疾病或糖尿病合并一种危险因素的TG升高人群未来心血管事件发生率和风险的影响。REDUCE-IT研究共纳入8179例经他汀类治疗后LDL-C水平控制良好（1.06~2.59 mmol/L）、TG水平升高（1.69~5.63 mmol/L）的高风险患者（二级预防队列71%，糖尿病接近60%），随机接受每日两次每次2 g高剂量的纯化形式的ω-3脂肪制剂（EPA）或含矿物油的安慰剂治疗，中位随访4.9年。结果发现，相较于安慰剂组，EPA组主要复合终点事件的风险降低了25%、关键次要终点事件降低26%（N Engl J Med

2019，380：1677-1678）。REDUCE-IT研究应该是到目前为止直接针对TG进行干预来获得心血管获益的研究，并且是在针对高危、极高危患者在他汀类药物治疗基础上带来获益，意义重大。这项研究带给我们的启示是，对于经他汀治疗后，TG仍然＞1.7 mmol/L的患者，可以采用降TG治疗，这一结果这可能会下调临床对TG的干预点。

他汀类与贝特类的联合治疗是血脂异常干预的重要趋势

为什么联合应用“他汀+贝特”？

    调脂药物联合应用是血脂异常干预措施的重要趋势，优势在于提高血脂控制达标率，同时降低不良反应发生率。当前的联合调脂方案多由他汀类与另一种作用机制不同的调脂药物组成。我国 HTG 患病率高达 12.7%，经他汀治疗后仍有大量患者 TG 未达标，治疗尚不充分，需要关注（Athemsclerosis 2016，248：2-9）。中国血脂异常调查研究（DYSIS-China）显示，服用他汀的患者中，仍有高达 47.6% 的患者伴 HTG 和/或低HDL-C 血症；在极高危患者人群中，其比例更高达74.2%[Athemsclerosis 2014，235（2）：463-469]。

    贝特类药物单用具有良好的安全性，是降低 TG 的首选药物。2016年版《中国成人血脂异常防治指南》指出，若TG 水平仅轻、中度升高（2.3~5.6 mmol/L），为了防控ASCVD危险，虽然以降低LDL-C水平为主要目标，但同时应强调非-HDL-C需达到基本目标值。经他汀治疗后，如非-HDL-C仍不能达到目标值，可在他汀类基础上加用贝特类、高纯度鱼油制剂。2016年版《欧洲心脏病学学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）血脂管理指南》提出，TG>2.3 mmol/L的高危人群建议药物治疗；他汀治疗后TG仍>2.3 mmol/L的高危患者可考虑联合使用非诺贝特。2017年版《美国临床内分泌医师学会/美国内分泌学会（AACE/ACE）血脂异常管理与动脉粥样硬化疾病预防指南》指出，贝特类药物可以改善TG＞200 mg/dL和HDL-C小于40 mg/dL的患者一级预防和二级预防的ASCVD终点结局。贝特类药物单用或联合使用以降低TG和升高HDL-C，经济有效。对HTG合并低HDL-C患者，可与他汀联合使用贝特类药物。

他汀类和贝特类联合应用的注意事项

    一直以来，人们对TG水平升高的临床意义及其引起动脉粥样硬化的机制仍然认识不足，对降低TG的关注度也较低。2001年的“拜斯亭”事件（西立伐他汀联用吉非贝齐，由于药物相互作用导致他汀的血药浓度峰值增高，发生横纹肌溶解），加剧了大众对于他汀类和贝特类联用引起不良反应的恐惧，导致了他汀类和贝特类的联合应用受到阻碍，还没有得到临床的认可。

    需要注意的是，在与他汀联合治疗时，不同的贝特类药物有不同的安全性特征。这些不良反应的产生是由于联合方案的剂量、药物选择不合理所致。制定合理的“他汀+贝特”联用方案，不仅能够带来很好的临床效果，而且可以避免不良反应，这已经成为血脂异常干预领域的重要趋势。为了避免联合应用导致的不良反应，临床应用时需严格遵循以下两点：第一，避免选择吉非贝齐，尽量选择非诺贝特、苯扎贝特等；第二，他汀类药物的剂量不宜过高。

餐后TG水平的有效评估是最大挑战 

餐后TG升高的意义是什么？

    人体一天当中多数时间处于餐后状态，但大部分流行病学调查均未包括餐后血浆脂蛋白水平的测定，这可能是部分空腹血脂正常者发生冠心病的原因。有学者推测空腹血浆TG水平正常者白天反复的脂肪摄入可能导致类似HTG的代谢状态。目前认为餐后HTG在冠心病发病过程中起重要作用。冠心病患者在标准脂肪餐后往往延迟（6～8 h）出现HTG，反映存在明显的脂肪耐受不良，具有重要临床意义。

餐后HTG检测仍面临挑战

     日益增多的研究显示，餐后HTG是冠心病的独立危险因素。但我国目前尚无大型研究支持非空腹TG诊断HTG的临床切点，且临床实践中广泛使用空腹状态采血及检测相关血脂指标。因此，尚未推荐非空腹TG测定和制定相应的诊断标准。

     目前，通常以TG曲线下面积（AUCTG）作为反映高脂餐负荷后血清TG水平的综合指标。然而，AUCTG的计算较复杂，必须测定餐后多个时间点的血清TG水平。因此，寻找更加简便的检测手段是进行餐后TG水平评估的关键突破口。我们团队在前期开展的高脂餐负荷试验中发现，餐后4 h血清 TG 水平增长值可作为检测高血压病和冠心病患者餐后血清AUCTG的替代指标。但由于目前高脂餐饮食方案不统一，导致有关研究结果存在一定差异，相互间难以进行比较。因此，虽然餐后HTG的危害及检测的价值被提出很久，但对于餐后HTG的公认最佳时间切点尚无法达成共识。

    但随着人们对餐后血脂认识的深入，以及相关的临床工作者们针对餐后血脂检测方法开展更多的探索。相信不久的将来，终会使得餐后血脂检测在中国推广应用，届时也必将有助于进一步控制我国ASCVD的危险因素，助力健康中国梦想的实现。