异位妊娠

异位妊娠是指子宫外的妊娠。异位妊娠大部分都发生在输卵管(84%)[1]，也可能发生在其他部位，包括：宫颈、间质(也称为宫角妊娠，着床部位在输卵管近端段与子宫肌壁连接处内部)、子宫切开术(剖宫产)瘢痕、子宫肌壁间、卵巢或腹腔。此外，在极少数病例中，多胎妊娠可能为宫内、宫外同时妊娠。

异位妊娠是结合血清人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)的定量测定和经阴道超声检查(transvaginal ultrasound, TVUS)的发现而诊断的。

异位妊娠的最常见临床表现为早期妊娠出现阴道出血和/或腹痛[2]。异位妊娠也可能无症状。

异位妊娠的临床表现通常出现在末次正常月经期后6-8周，但也可以发生得更晚，尤其是妊娠发生于除输卵管之外的子宫外部位时。

除了异位妊娠相关的症状之外，有时也会出现正常妊娠的不适(如，乳房触痛、尿频和恶心)。异位妊娠女性出现早期妊娠症状的可能性较低，因为异位妊娠的孕酮、雌二醇及hCG水平可能比正常妊娠时低。

由于担忧就诊时或就诊后有破裂的风险，临床医生应在伴有阴道出血和/或腹痛且具有以下特征的任何育龄期女性中考虑异位妊娠的诊断：(1)妊娠，但没有确认有宫内妊娠(intrauterine pregnancy, IUP)；(2)妊娠状态不确定，尤其在阴道出血之前停经已超过4周时；(3)在罕见情况下，女性因血流动力学不稳定和急性腹痛(不能通过另一个诊断解释)而就诊时。

阴道流血 — 阴道出血的量和模式存在差异，异位妊娠没有特有的出血模式。出血可能表现为少量的棕染血液，还可能表现为出血。出血通常是间歇性的，但也有可能为单次出血或持续出血。

在异位妊娠引起的阴道出血前，常先发生停经。然而，某些女性可能会将出血误认为是正常的月经而且，可能在出现异位妊娠相关症状之前并未意识到自己已怀孕。月经不规则的女性或不记录月经周期的女性中尤其如此。

在早期妊娠期间，其他许多情况也会发生出血。(参见下文‘鉴别诊断’)

腹痛 — 异位妊娠相关的疼痛通常位于盆腔。疼痛可能为弥漫性或者局限于某一侧。在有腹腔内血液抵达上腹部的情况中或在罕见的腹部妊娠情况中，疼痛可能位于中腹部或上腹部。如果腹腔内血液足以抵达横膈，可能引起肩部的牵涉痛。血液淤积在直肠子宫陷凹(Douglas陷凹)则可能引起强烈的便意。

腹痛的发生时间、特征和严重程度各有不同，异位妊娠并没有独特的疼痛模式。疼痛发作可能突然或缓慢，可能为持续发作，也可能为间歇性发作。疼痛可能为钝痛或锐痛，通常不会出现痉挛性疼痛。疼痛可能为轻度或重度。输卵管破裂可能导致突然出现剧痛，但也可能仅表现为轻度或间歇性疼痛。

诊断性评估

概述 — 对于任何可能妊娠的女性，若出现阴道出血和/或腹痛，都应评估是否为异位妊娠。对疑似异位妊娠的女性进行评估的主要目的和步骤包括：

●确认有妊娠。(参见下文‘连续测定hCG’)

●评估患者是否存在血流动力学不稳定，因为异位妊娠植入的结构发生破裂有可能引起出血。输卵管破裂之前未能诊断出异位妊娠会使治疗选择受限，并且会增加母体并发症发病率和死亡率。

●确定妊娠为IUP还是异位妊娠(罕见情况下，为宫内、宫外同时妊娠)。确定异位妊娠的部位。

●确定妊娠物植入的结构(最常是输卵管)是否已经破裂，并确定患者的血流动力学是否稳定。

●进行额外的检查来指导进一步的治疗，如血型和抗体筛查、甲氨蝶呤用药的治疗前检测。

步骤一：确认已经妊娠并确定提示异位妊娠的症状

病史 — 应采集月经史，并估算孕龄。(参见“产前孕龄评估及预产期估算”)

应询问有无异位妊娠的危险因素，包括既往异位妊娠史、正在使用宫内节育器、既往输卵管结扎术及体外受精(in vitro fertilization, IVF)(表 1)。然而，超过50%的女性在输卵管破裂之前并没有症状，且没有可识别的异位妊娠的危险因素[8]。一项法国人群研究确定了疑似异位妊娠时，4种可增加破裂风险的因素：(1)从未采取避孕措施，(2)输卵管损伤和绝育史，(3)诱导排卵，以及(4)高hCG水平(至少10,000U/L)[7]。(参见“异位妊娠的流行病学、危险因素和发生位置”，关于‘危险因素’一节)

还应回顾内科和外科病史，因为这可能会影响治疗。应重点关注生育史和盆腔或腹部手术史，以及可能为手术或甲氨蝶呤治疗禁忌证的内科共存疾病(如，肾脏或肝脏疾病)。(参见“异位妊娠：治疗方法的选择”，关于‘禁忌证’一节)

人绒毛膜促性腺激素 — 首先应测定hCG以诊断妊娠，随后应连续测定hCG以评估是否为异位妊娠。

诊断妊娠时所用的初始hCG样本可来自尿液或血清。确认已经妊娠后，若怀疑为异位妊娠，应重复连续定量测定血清hCG(通常每2日1次)以评估浓度的升高是否符合异常妊娠。在某些病例中，结合单次测定hCG和TVUS，若hCG高于临界区，且TVUS结果未显示出IUP的证据但有提示异位妊娠的表现，即可诊断异位妊娠。然而，发现无宫内妊娠且hCG水平在临界区内也不一定可靠。对于病情稳定的患者，我们在提供治疗前会重复进行hCG测定和超声检查。(参见下文‘经阴道超声检查’和‘临床方案’)

在妊娠女性中，最早在黄体生成素达峰(对于月经周期为28日的女性，在末次月经期第1日后的21-22日出现峰值)后8日即可在血清和尿液中检测出hCG。正常IUP时，hCG的浓度在妊娠约41日之前呈曲线型上升，其后上升速度变慢，直至妊娠第10周左右，然后下降，在中晚期妊娠时达到稳定水平[9]。不可能仅根据单次测定的hCG水平来确定妊娠是否正常，因为每个孕周的正常hCG水平变化范围都较大[10]。(参见“早期妊娠的临床表现和诊断”，关于‘血清妊娠试验’一节和“人绒毛膜促性腺激素在妊娠及妊娠滋养细胞疾病中的检测以及持续低水平的原因”，关于‘妊娠’一节)

步骤二：评估血流动力学稳定性 — 若妊娠物植入的结构(通常为输卵管)发生破裂和出血，则异位妊娠女性可能出现血流动力学不稳定。年轻患者在出现大量失血前可能不会表现为生命征不稳定。对于突发严重和持续腹痛、急性子宫出血、头晕症状或提示血流动力学受损的生命征的女性，应怀疑发生破裂。若怀疑破裂，应将患者转至可提供复苏和手术治疗的危重症护理机构。(参见“成人创伤的早期处理”，关于‘循环’一节)

体格检查 — 应测量生命征，并评估血流动力学稳定性。在发生失血的年轻健康患者中，评估生命征应包括评估是否有体位性改变。然而，生命征和体位性改变都可能因代偿机制而在严重出血的早期表现正常[11]。

腹部检查结果往往并不明显，或可能有下腹部压痛。如果破裂伴有显著出血，则检查时可能发现腹部膨隆，触诊到弥漫性或局限性压痛，和/或发现反跳痛。

应进行全面的妇科检查。使用窥阴器检查以确认子宫是出血来源(而不是宫颈或阴道病变)，并通过观察阴道内的血液量及是否存在子宫颈活动性出血来评估出血量。

应进行盆腔双合诊；若患者的异位妊娠太小且未破裂，则检查结果往往不显著。触诊附件时应使用较小的压力，因为压力过大可能会导致异位妊娠破裂。检查结果可能包括宫颈举痛、附件压痛和/或腹部压痛。在一些女性中还可发现卵巢外附件包块。

子宫可有些许增大，但可能比与相应孕龄的子宫要小。异位妊娠女性出现子宫增大的原因可能为：妊娠期内分泌改变，宫内、宫外同时妊娠的罕见情况或新发子宫疾病(最常为子宫平滑肌瘤)。

临床方案 — 评估异位妊娠的临床方案包括使用血清hCG和TVUS进行评估：

●hCG低于临界区–如果血清hCG浓度低于3500U/L(或另一个临界值，应使用所在机构的临界区)，则需要在此后重复定量测定hCG以追踪其升高速率。如上所述，对于可存活的IUP，有记录的48小时最慢升高速率为35%。同样也应该在同一实验室连续测定hCG水平。(参见上文‘连续测定hCG’)

最常见的方案是每2日测定1次hCG浓度。我们在实践中发现每72小时测定1次hCG比每48小时测定1次更实用，以72小时为检测翻倍的时间有助于避免将翻倍时间慢于平均时间的可存活妊娠进行错误分类。但是在实践中，通常是基于临床发现和TVUS结果进行治疗，很少强调hCG翻倍的时间。

因此，方案如下：

•hCG上升正常(48小时内上升率≥35%或72小时出现翻倍)–当hCG达到3500U/L时，应使用TVUS对患者进行评估。此时通过TVUS可以诊断IUP或异位妊娠。

•hCG上升但不正常–3次测量之间(初始定量测定血清hCG，再连续测定2次)hCG上升速率均不正常，则与异常妊娠(异位妊娠或最后会流产的IUP)相符。hCG水平可能会缓慢上升，或者可能在先前水平或非常接近先前的水平就达到稳定期。此时临床医生可以合理地确定不存在正常的IUP。为做出诊断所需要的连续测定次数尚未得到充分研究。一些数据提示连续测定3次比测定2次更有效[32]。

在有hCG异常上升的患者中，应复查TVUS。如果有确认为IUP的检查发现，则可排除异位妊娠，应按照妊娠失败对患者进行治疗。如果可见与异位妊娠相符的卵巢外附件包块，则可对怀疑异位妊娠的患者给予内科或者手术治疗。如果未见卵巢外附件包块，部分临床医生会使用甲氨蝶呤治疗，其他医生选择行刮除术来排除IUP，从而避免对不能存活的IUP进行内科治疗[33]。(参见下文‘刮除术’)

•hCG不断下降–hCG不断下降最可能是因为妊娠失败(如，自然流产、输卵管妊娠流产和异位妊娠自发性吸收)。对这些患者进行随访时，应每周测定1次hCG浓度，直至检测不出hCG。

对于因疑似异位妊娠而进行随访的患者，应告知其破裂的风险，并应建议其若发生破裂相关症状则呼叫医护人员。症状包括新发腹痛或腹痛显著加重、阴道出血或头晕。此外，应告知疑似异位妊娠的女性评估的可能结果，包括可存活的IUP或终止妊娠并进行异位妊娠的治疗。

●hCG高于临界区–对于定量测定的血清hCG高于临界区的女性，应根据TVUS结果指导治疗。如果行TVUS未显示IUP却在卵巢外附件区发现复杂包块，就基本可以确诊为宫外孕。此时应开始对异位妊娠进行治疗。如果血清hCG水平大于等于3500mU/mL且TVUS未见IUP，则基本可以确诊为宫外孕。

如果没有可见的复杂卵巢外附件区包块，异位妊娠的诊断便相对不够明确，因为超声医师的专业水平存在差异。此外，如果血清hCG大于2000U/L而未见宫内或宫外病变，可能代表多胎妊娠，因为对于多胎妊娠来说尚无经证实的临界水平。由于这些原因，在此临床情况下我们的下一步做法是2日后复查TVUS和hCG浓度。如果TVUS仍不能观察到IUP，则为异常妊娠。

辅助诊断性检查 — 研究者已在疑似异位妊娠的女性中使用了额外的诊断性检查。除了特定病例外，这些检查并不会提供额外的临床上有用的信息。

孕酮 — 可存活的IUP的血清孕酮浓度比异位妊娠以及注定会流产的IUP更高[34]。一项meta分析纳入了26项队列研究、共9436例早期妊娠女性，评估了使用单次血清孕酮检测对不可存活妊娠的诊断作用[35]。对于有流血或疼痛并且盆腔超声检查结果不明确的妇女来说，孕酮低于3.2-6ng/mL(10.2-19.1nmol/L)的敏感性为75%，特异性为98%。对于仅有流血或疼痛的妇女来说，孕酮低于10ng/mL(31.8nmol/L)的敏感性为67%，特异性为96%。

刮除术 — 如果通过刮除术获取到滋养层组织，就可以明确诊断妊娠的位置在子宫内。显然，刮除术由于可能损害可存活的妊娠，其使用受到限制。此外，也可能得到假阴性结果：在来自选择性终止妊娠的20%的刮除术样本中，组织病理学检查未见绒膜绒毛[37]。对于检测绒毛来说，Pipelle子宫内膜活检的敏感性比刮除术更低；2项小型病例系列研究中报道的敏感性分别为30%和60% [38,39]。若进行了刮除术，且组织病理学不能确认临床情况，则可在刮除术后追踪血清hCG水平。当IUP已被刮除，在行刮除术后的一日，hCG水平至少应下降15%[33]。

一些专家推荐仅对hCG浓度低于临界区且翻倍速度慢的女性进行刮除术[40,41]。在这些患者中，近30%为不可存活的IUP，其余为异位妊娠[41,42]。知道刮除术的结果可以避免对上述30%的非异位妊娠患者进行不必要的甲氨蝶呤治疗。

一项决策分析比较了在甲氨蝶呤给药前行诊断性刮宫的患者与不进行刮宫的患者的成本/并发症发生率，得出结论认为不存在一种方法的益处显著优于另一种方法，[42]。然而，该文献的作者倾向于对这些患者进行刮除术以使诊断更为确定并且认为该信息在预后方面(如，复发的风险)以及对于将来制定决策很有用。

相反，我们和其他研究者认为继续观察或给予单剂甲氨蝶呤比进行刮除术更为可行且创伤更少[43,44]。单剂甲氨蝶呤的副作用可忽略不计。此外，刮除术有造成宫腔粘连形成的风险。(参见“异位妊娠的甲氨蝶呤治疗”和“宫腔粘连的临床表现与诊断”)

其他检查 — 在极少情况下，若hCG和超声检查结果不明确，会使用腹腔镜检查来明确诊断。若通过腹腔镜检查发现异位妊娠，应当立即采取手术治疗。在这种情况下，内科治疗方法会带来额外的风险，且并不具有已被证实的益处。

在过去，采用行经阴道后穹隆穿刺术检测位于直肠子宫陷凹的血液；然而，该结果现在很容易通过TVUS证实。位于后部的直肠子宫陷凹处的血液可能来自尚未破裂或已经破裂的输卵管妊娠导致的出血，然而也可能是卵巢囊肿破裂的结果。因此，后穹窿穿刺术检测血液结果为阳性不具有诊断性。(参见“后穹窿穿刺术”)

诊断

异位妊娠的诊断是根据血清hCG连续定量检测和TVUS结果做出的临床诊断。(参见上文‘经阴道超声检查’和‘连续测定hCG’)

在特定病例中，需进行刮宫以便在甲氨蝶呤治疗前确认无IUP。如果采取手术治疗异位妊娠，应在手术后进行组织学确诊。

诊断标准 — 诊断标准取决于与hCG临界区的关系(血清hCG水平超过该临界区时，如果存在IUP，则通过TVUS应该能观察到孕囊)。hCG的临界区水平存在差异，但多数机构将其设定为2000U/L；然而，一些数据显示这时可能看不到IUP，直至达到更高水平(3510U/L)(参见上文‘hCG临界区’和‘临床方案’)：

●hCG低于临界区

•如果在至少3次连续测量之间(间隔48-72小时)血清hCG水平没有恰当上升，且TVUS检查不能证实有IUP，则考虑为异常妊娠。此时可推定诊断为异位妊娠，并可对患者进行治疗。在某些病例中会进行刮宫以确认无IUP(参见上文‘刮除术’)。

•如果连续检测发现血清hCG水平有恰当上升，则继续随访患者直至hCG水平超过临界区。

●高于临界区–TVUS检查不能证实IUP，或在宫外部位证实有异位妊娠，则可做出诊断。存在含卵黄囊或胚胎的孕囊可诊断有妊娠。孕囊为早期发现，可提示(但不能完全确认)为IUP(参见上文‘经阴道超声检查’)。

超声发现提示异位妊娠(输卵管、卵巢或其他部位)时可进一步支持诊断，但仅依靠超声并不具有诊断性。(参见上文‘经阴道超声检查’)

在超声不能最终证实为IUP或尚无组织病理学发现的情况下，有时不能区分异位妊娠与早期宫内妊娠失败。这种情况被称为未知部位妊娠，并且8%-40%最终均诊断为异位妊娠[21]。

异位妊娠破裂 vs 异位妊娠未破裂 — 对异位妊娠植入的结构(通常为输卵管)破裂的诊断是一种临床诊断。破裂的典型表现为腹痛和肩痛(由膈膜受腹腔内血液刺激所致)，以及最终会出现低血压和休克。腹部的检查发现包括压痛，可能有腹膜征。TVUS的典型发现是腹腔内有游离血液。然而，是否存在游离腹腔液体并不是异位妊娠是否已破裂的可靠指标。 (参见“未知部位妊娠的超声检查”，关于‘游离腹腔积液’一节)

对于接受手术的女性，可通过直接观察来诊断破裂。

自然病程

若不加处理，输卵管内的异位妊娠可进展为输卵管流产或输卵管破裂，或者自发消退。

●破裂–输卵管破裂常常导致严重的出血，若不迅速手术以清除异位妊娠，出血可致命。输卵管切除术是发生破裂后的最常用手术方式。在早期妊娠，异位妊娠破裂是妊娠相关母体死亡的主要原因[63]。这些死亡病例大多数发生在入院前或患者即将被送达急诊科时。

●流产–输卵管流产是指妊娠物从输卵管伞端排出。妊娠物排出后可被吸收或者发生胚胎滋养层在腹腔(即腹腔妊娠)或卵巢(即卵巢妊娠)的再次植入。输卵管流产可能伴有严重的腹腔内出血，需要手术治疗；也可能仅极少量出血，不需要进一步治疗。

●自发消退–异位妊娠自发消退的发生率尚不清楚。一项较早期(1955年)的病例系列研究纳入了119例有典型异位妊娠症状的住院患者，其中57例在没有经过手术和内科干预(除阿片类制剂以外)的情况下安全地进行了期待治疗[64]。很难预测哪些患者将会发生无并发症的自发消退。初始hCG浓度低于2000U/L且不断下降的血流动力学稳定患者有可能自发消退[65]。

输卵管中残存的妊娠物可能会被完全吸收，或者在少见情况下引起输卵管阻塞[66]。还有可能发生输卵管流产。