Nature Medicine重磅揭秘表观遗传与癌症

苦苦选的药没效？这里有77种药物联用【大汇总】送你！Nature Medicine重磅揭秘表观遗传与癌症

APExBIO

▲染色质结构，包括组蛋白和DNA。图片来源于whatisepigenetics。 

表观遗传改变（Epigenetic alterations）是指对DNA或组蛋白的共价修饰，其不影响DNA序列。DNA的甲基化发生在胞嘧啶（cytosine）残基上，对组蛋白尾部的修饰主要通过不同氨基酸的乙酰化和甲基化。这些修饰可以遗传，对维持细胞发育状态至关重要。 

癌症中的表观遗传酶类主要有三类：（1）DNA甲基转移酶（DNMT）。例如DNMT1，DNMT3A和DNMT3B。（2）组蛋白赖氨酸甲基转移酶（KMT）。例如EZH2，DOT1L，G9A（EHMT2），NSD2（MMSET，WHSC1）和SETDB。（3）组蛋白赖氨酸乙酰转移酶（KAT）。例如p300和CBP。 

一旦表观遗传修饰出现异常就将导致其功能失调，甚至诱发癌变。几乎每种癌症都发生表观遗传失调。很多表观遗传药物在癌症的治疗中包括免疫治疗发挥了巨大优势。

▲表观遗传与癌症免疫治疗。在癌细胞中，DNMT，HDAC和KDM1A抑制剂（DNMTi，HDACi，KDM1Ai）上调肿瘤抗原，MHC I类和内源性逆转录病毒元件（ERVs）。DNMT和HDAC抑制剂上调癌细胞中的PD-1配体（PD-L1和PD-L2），DNMT抑制剂增加Teff细胞中的关键检查点蛋白PD-1和CTLA-4，从而导致T细胞衰竭并提示这些抑制剂可以与检查点抑制剂组合以增加功效。BET抑制剂（BETi）下调癌细胞中的PD-L1。抑制I类HDAC可降低Treg细胞中的FoxP3表达，导致Treg向肿瘤的浸润减少，而KDM1A抑制增加Teff细胞向肿瘤的浸润。EZH2抑制（EZH2i）导致肿瘤微环境中Treg细胞数量减少和Teff细胞数量增加。图片来源于PMID：30842676。 

批准用于临床的第一代表观遗传药物包括非选择性DNA甲基转移酶（DNMT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，分别用于骨髓增生综合征（MDS）和皮肤T细胞淋巴瘤;然而，这些药物在实体肿瘤中表现出有限的活性。新一代表观遗传药物包括EZH2，DOT1L和BET抑制剂在人类癌症中具有良好的治疗潜力，与之前的DNMT和HDAC抑制剂一样，作为单一药物主要限于造血系统恶性肿瘤。因此，需要探索与其他药物联用的潜力。 

【下表总结了针对不同靶标的表观遗传药物，以及这些药物与其他药物的联用情况。】 

靶标：EZH2

EZH2属于组蛋白甲基转移酶，可甲基化组蛋白H3第27位赖氨酸（H3K27me3）来抑制转录。异常激活的EZH2可以抑制抑癌基因的正常表达。

药物：tazemetostat (EPZ-6438)、PF 06821497、CPI-1205

▼与其他药物联用：

MoA，作用机制; FL，滤泡性淋巴瘤；DLBCL，弥漫性大B细胞淋巴瘤；NSCLC，非小细胞肺癌; SCLC，小细胞肺癌; CRPC，去势抵抗性前列腺癌。 

靶标：BET蛋白

BET蛋白家族成员包括BRD2，BRD3，BRD4和BRDT。BET蛋白含有特异性结合乙酰化赖氨酸的溴结构域（bromodomain），是癌基因表达的重要调节因子，也是转录重编程的关键调节因子。

药物：molibresib（I-BET-762）、RO6870810、mivebresib、ZEN003694、CPI-0610、BMS-986158、INCB057643、FT-1101、GS-5829

▼与其他药物联用：

TNBC，三阴性乳腺癌; NHL，非霍奇金淋巴瘤；MDS，骨髓增生异常综合征；AML，急性髓性白血病。 

靶标：KDM1A

KDM1A是第一个被发现的组蛋白去甲基化酶，可以使单甲基化和二甲基化赖氨酸去甲基化，特别是H3K4和H3K9，在表观遗传“重编程”和癌症中发挥重要作用。

药物：tranylcypromine、phenelzine sulfate、INCB059872、IMG-7289

▼与其他药物联用：

靶标：DNMT

DNA甲基转移酶催化甲基转移到DNA中胞嘧啶残基的5-位。所有已知的DNA甲基转移酶都使用S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体。DNMT在维持基因组稳定性中起重要作用。

药物：guadecitabine (SGI-110) （非选择性）

▼与其他药物联用：

CMML，慢性粒单核细胞白血病; CRC，结直肠癌。 

靶标：HDAC

组蛋白去乙酰化酶从组蛋白上的ε-N-乙酰基赖氨酸残基上去除乙酰基，使组蛋白更紧密地包裹DNA。这很重要，因为DNA包裹在组蛋白周围，DNA表达受乙酰化和去乙酰化调节。

药物：pracinostat、abexinostat、ACY-241、domatinostat、AR-42、CUDC-907、entinostat、givinostat、mocetinostat、resminostat、ricolinostat

▼与其他药物联用：

CRC，结直肠癌; RCC，肾细胞癌; GR，糖皮质激素受体; ER，雌激素受体; EGFR，表皮生长因子受体。 

表观遗传疗法的主要作用机制是诱导由染色质状态改变介导的转录变化，它们可以与许多药剂协同作用。一个关键的考虑因素是给药时间，特别是每种药剂的顺序和时间，以最大限度地提高疗效和规避毒性。例如，表观遗传因子可能需要多天才能介导转录反应。 

总之，本文总结了不同癌症中表观遗传药物与其他药物组合使用的情况，单一的表观遗传药物无法发挥预期效力时可以考虑与其他药物（如化疗药物，其他通路抑制剂或激动剂，抗体等）联用。 

资料来源：

Targeting epigenetic modifications in cancer therapy: erasing the roadmap to cancer.

Nature Medicine. 2019 Mar;25(3):403-418.

PMID: 30842676