噻托溴铵粉雾剂质量研究为临床用药提供参考

噻托溴铵粉雾剂质量研究为临床用药提供参考

  中国医药报 2017.12.12   □ 勃文                   

    当前，全球慢阻肺防治形势严峻。噻托溴铵作为当前慢阻肺治疗的一线药物，其吸入剂产品的质量对临床疗效和安全性都有着重要影响。日前，由复旦大学药学院沙先谊教授等开展的《不同厂家噻托溴铵吸入粉雾剂质量评价——试验研究报告》（以下简称《报告》）发表。该研究比较了不同厂家生产的噻托溴铵吸入粉雾剂中的有关物质、粉雾剂特性方面的指标，旨在为临床用药提供参考和依据。

    有关物质的含量

    《报告》比较与评价了国产药和原研药两个生产厂家生产的3个批号的噻托溴铵吸入粉雾剂中的有关物质。结果表明：两个厂家的噻托溴铵吸入粉雾剂中的总有关物质都小于1%，均符合质量标准规定。不过，国产产品的有关物质总量约为原研产品的3.3倍(P<0.05)。有关物质具体成分分析表明，噻托溴铵有关物质的各成分所占比重有一定的差别。在有关物质中，两种产品中均未检测到c、e、f杂质。原研产品中仅检测到有关物质a，其量显著高于国产产品(p<0.05)；但在国产产品中出现了3种未知杂质。

    有关物质检测是对药品中残留合成原料、中间体、副产物及可能的降解产物的检测，是对药品质量控制的一项重要指标。慢阻肺治疗中真正有作用的是药物，其他成分对呼吸道都是一种刺激，增加了机体的不良负荷。虽然国产和原研产品中的有关物质都合格，但有关物质总量更高的产品，对机体的刺激和不良负荷更大。

    沙先谊等认为：“不同厂家原料药生产工艺和杂质含量的控制标准不同，可能是噻托溴铵吸入粉雾剂中有关物质含量差别的原因之一。”

    有效部位的沉积量

    《报告》指出，雾滴(粒)分布和微细粒子剂量是评价吸入制剂质量的重要参数。试验测定了国产和原研两种产品的雾滴(粒)分布和微细粒子剂量。结果表明，两种产品两种制剂在微细颗粒剂量、mmad与雾滴（粒）分布上没有显著性差别（p>0.05）；在每喷递送剂量上有显著性差别，试验所用的国产产品显著性高于原研产品（P<0.01）。根据每喷递送剂量和微细粒子剂量计算两种制剂的非有效部位沉积剂量，表明该种国产产品在非有效部位的药物沉积量显著高于原研产品组，约为原研产品组的2倍。

    噻托溴铵非有效部分的沉积主要是口咽部的沉积，由此引起药物在全身暴露的增多可导致腺体分泌的减少，使得慢阻肺患者表现出来的不良反应为口咽部的不适，比如口咽疼痛和口干等。

    沙先谊也指出，两个产品的说明书显示，该国产产品使用后不良反应中口干发生率约为原研产品的10倍，在一定程度上反映了可能是其制剂在口咽部沉积量较多而引起的。

    吸入呼吸道的颗粒量

    《报告》显示：“根据两种制剂胶囊填充量和雾滴分布的结果，该国产产品吸入呼吸道的颗粒量（包括药物与乳糖）约4.7毫克，远远超过原研产品的1.0毫克。”研究者由此认为，这有可能导致吸入给药过程中颗粒对患者支气管产生更大的刺激性。

    此外，《报告》还表明，该国产粉雾剂的颗粒平均粒径显著性高于原研产品（P<0.05），RSD值约为原研产品的18倍，说明其批间差异性较大。两种制剂的5.2微米以下辅料（乳糖）颗粒的比较结果表明，该国产产品中粒径范围的乳糖量多于原研产品。沙先谊在《报告》中提醒，“该粒径范围的乳糖量的差异是否会引起乳糖过敏性的差异性需要进一步的试验和临床评价。”

    沙先谊表示，虽然不同企业生产的同一品种药物均符合国家药品标准，但内控标准不同，其内在质量也会有所差异，对患者的安全保障和有效程度亦不同。这也反映出企业质量控制水平的高低。内控标准高的企业，在物料选择、工艺控制、质量保证等方面投入成本是较大的。不同企业生产的同一品种，由于其质控水平的不同，实际达到的质量标准也存在明显差异。