补体旁路调节异常相关肾脏疾病

通过几篇文献复习，尝试将疾病用病因归类，并将补体旁路调节这条复杂的致病通路进行一个简化的总结。

先看一下补体各条通路介导的肾脏疾病

1、 经典途径（免疫复合物沉积）

免疫荧光表现为C3c+,C1q+,**+；

相关疾病有LN、AMN、MPGN I+III、继发性IgAN；

2、 MBL途径 

免疫荧光表现为C3c+,**+；

相关疾病有IgAN 、MN、PIGN；

3、 肾脏自身抗体

免疫荧光为C3+；

相关疾病有抗体介导的移植排斥反应、抗GBM肾炎；

4、 旁路途径（调节因子异常）

免疫荧光为C3为主的阳性；

相关疾病有aHUS、C3肾病（C3GN, DDD）、PIGN、ANCA相关血管炎、缺血性急性肾损伤；

（参考Complement in kidney disease: core curriculum 2015, AJKD）

下面具体分析一下补体旁路途径相关肾病

1、aHUS（补体固相损伤）

△外来损伤内皮细胞的因素（鈷铵素、 感染、自身免疫、药物、肿瘤、妊娠、移植）与内在H因子C端突变/自身抗体因素均存在时，容易引起补体旁路不断激活！

△ 补体不断激活的情况下，形成的膜攻击复合物（MAC）仅损伤内皮细胞（固相），致内皮细胞间连接减弱、消失；内皮细胞肿胀，从基底膜剥离导致内疏松层增宽；血浆内纤维素（fibrin）成分凝结形成血栓，后期形成纤维胶原（洋葱皮样改变）及硬化瘢痕，损伤血管、肾脏及其他器官。

△当H因子的内皮细胞结合域（C端）发生突变或有抗体结合时，H因子无法与内皮细胞表面结合，导致补体C3激活且不受抑制，损伤不断累积和加重（图HUS）；

△临床上，30-50% aHUS血C3降低，**正常;  50% aHUS出现遗传/获得性补体异常（H,I,C3,B,MCP,CFHR）

△病理上，aHUS诊断标准（AHUS and C3 glomerulopathy:2015, KI）见下图总结，其中急性病变强调了血栓形成的重要性：

（参考AHUS and C3 glomerulopathy:2015, KI）

aHUS急性期，血管袢内大量fibrin沉积形成血栓（红色箭头），伴有红细胞破碎及边集

aHUS慢性期，可见血栓（红色）基底膜双轨（黄色）系膜增生（绿色）

小叶间动脉急性期，可见fibrin沉积于内皮下并破坏肌层（黄色）以及血栓形成（红色）

小叶间动脉慢性期，可见胶原纤维环形增生形成洋葱皮样改变（红色） ，腔内仍有血栓形成（黄色）

2、C3GN（液相损伤）

△补体激活后，H因子的补体调节域（N端）出现损伤，无法抑制补体旁路激活，C3在血液（液相）里累积至一定数量，进而沉积于肾小球不同部位，损伤肾脏；

△临床上，75%C3GN患者血C3、B因子下降，**正常；可出现 H因子及CFHR,I,MCP异常或C3基因突变； 50%患者C3Nef阳性；部分患者有上感史；

△病理上，光镜可出现急性病变：系膜增生/毛内增/MPGN/坏死/新月体；或慢性病变：FSGS/纤维性新月体；

免疫病理：C3 为主的阳性，但需注意使用酶修复法重新检测IgG（新鲜标本存在抗原遮蔽，导致IgG假阴性而误诊为C3GN）；

电镜：多部位（系膜区、内皮下、上皮下、基底膜内）；不典型；可见驼峰；

(参考AHUS and C3 glomerulopathy:conclusions from a KDIGO controversies conference；2015, KI )

左边更多内皮增生性病变（红色）右边更多膜增生性病变（黄色）

C3荧光，基底膜大量花环样，系膜区少量颗粒状沉积

△单克隆免疫球蛋白（mIg）可引起C3GN。

临床上大部分是MGUS患者，67%患者出现血C3下降；

病理上表现为C3GN（光镜MPGN多见，系膜区、内皮下D无亚结构），同时肾脏仅单一轻链阳性（其他原因导致的C3GN轻链均阴性）。

致病机理：mIg与H-Ab分子结构相似，可与H因子结合致补体旁路激活。

（参考C3 glomerulonephritis associated with monoclonal gammopathy,2013,AJKD）

3、DDD

△临床上80%患者C3Nef阳性；可出现H因子功能缺陷/CFHR基因异常/C3基因突变/抗Bb自身抗体； 感染诱发； 血C3 下降，**正常；

△病理光镜：MPGN/系增/新月体肾炎/毛内增；免疫病理：C3花环样；电镜：GBM致密层内飘带状、强嗜锇性电子致密物沉积。

 C3荧光，基底膜飘带样，系膜颗粒状阳性

电镜显示GBM致密层内飘带状、强嗜锇性电子致密物沉积

4、PIGN（感染后肾小球肾炎）

△经典PIGN 是链球菌通过MBL途径激活补体，而有一些不典型患者，链球菌可激活补体旁路导致C3沉积为主的增生性肾小球肾炎。这部分患者抗生素治疗后抗O恢复，但C3及肾脏（UP,Scr）恢复不明显；

△病理上表现为毛内增不典型或MPGN样改变，电镜可见驼峰及其他部位电子致密物沉积。

（参考C3 glomerulopathy and post-infectious glomerulonephritis define a disease spectrum；2016,Pediatric Nephrology）

HE见轻中度内皮细胞增生及中性粒细胞浸润

C3荧光见基底膜上粗颗粒状（黄色）及系膜区块状（红色）阳性

5、 ANCA相关血管炎(液、固相损伤)

△补体经抗中性粒细胞抗体激活后并无法被H因子抑制（补体结合域受损，液相损伤），穿透内皮细胞作用于GBM，同时H因子出现内皮细胞结合域受损（突变或抗体，固相损伤），无法抑制补体旁路激活，致GBM受MAC作用出现损伤、断裂，血浆成分渗出继而导致肾脏损伤。

△临床上，血C3a，Bb，C5a，sC5b-9 升高 ，**d正常；病理上肾脏有少量Ig及补体沉积；电镜可有少量D；肾脏B因子阳性，但**d阴性。

 6、急性缺血性肾损伤

补体旁路可在小管间质受损后激活，肾组织可检测到C3d阳性。补体系统激活者肾脏预后相对差。