求助！求助！求助！片剂含量偏高，原因查找？？？

大家好！我是做分析的，不是做制剂工艺的。但是我们最近做的课题，经常出现片剂含量偏高的原因，这个问题真是让我也干着急，所以想请各位工艺的大咖们帮着出出主意，问题究竟还能出在哪里？？原料药在水中比较稳定，但是打粉后容易产生较大的静电，粒径一直不是很好测定，用马尔文也检测，同一批次，测定的数据就差异也比较大。粒径打粉前是双峰，打粉后也是双峰。接下来说一下过程：这是老品种，现在进行优化，采用流化床工艺，检测溶出有半年时间，开始平均溶出量在4个介质中还好（都是6片测溶出），做了一段时间，平均溶出量升高，查找原因，未果（主要原因当时有人员变动）！后改为湿法制粒，同样开始测溶出，平均溶出量还好（之前流化床RSD不是很好，湿法后RSD的问题有了明显改善），参比制剂在4个介质中（溶出点5min，10min，15min，20min和30min都是6片）平均溶出量都在100%左右（ph1.0为102%，另外4个在97%-99%）。小试阶段还好，偶尔会有平均溶出量偏高的现象，但是复测后又好了，试生产后，基本溶出平均结果都偏高，最高的时候ph1.0是107%。开始进行原因排查，从分析方法到溶出仪器进行排查，确定溶出方法会有2%的偏差。同时进行片剂含量均匀度的检测，因为片剂是50mg，进行2个批次平均含量检测在102%-103%（每个批次20片研磨后测定）。含量均匀度一个批次取10片，另一个批次取了20片，每片含量进行检测。结果含量均匀度是符合CP的，但是标准片重的含量也基本在102%-103%之间，低于标准片重的也在100%-101%之间，因此平均后也在104%-102%之间。并且比如标准片重如果为130mg，规格50mg，那140mg片重实际的含量不是按这种比例增加的，有时会比实际的含量还要高。总之，基本所有检测的片子含量都略高，而且几乎没测过含量较低的片子。工艺筛查原因，检测2次压片前混合颗粒，在标准范围内。将混合颗粒过筛，检测40目，40-80目和80目颗粒含量，检测2次，将数据结果折算后，也与混合后的结果基本相同（数据偏差在要求范围内）。所以考虑混合颗粒没问题，那在压片过程中也不会有太大问题，工艺筛查原因，仍然未果（2017年2月）。在2017年3月初，又开始了流化床的工艺，在月初前3天做了几批溶出，最终的溶出结果都和参比制剂的很接近，都比较接近100%，但是RSD非常不好，10min15min的6片都有超过20%。随后开始溶出量继续偏高，最近的一批平均溶出量有103%和107%，RSD也是非常的不好，原因也是未果。

    总结：不论哪个工艺，都是会出现持续一段时间后，含量就偏高。和工艺沟通的时候，他们也是觉得如此，主要是他们的参数也没有进行什么调整，但是就是无论哪个工艺，做着，做着含量就会偏高。但是在我们队湿法的原因排查中，混合颗粒如果是好的，为什么压了片子，含量就高呢？？？我们还检测了空白辅料片，也没有什么干扰呢？？持续思考中。。。。。各位工艺的大咖们觉得可能是什么原因呢？会与晶型有联系吗？？工艺人员也是没招儿了，我们分析也一直在配合查找原因，分析方法反复检测，参比制剂反复测试，但是就是参比制剂ok，自制不好。。。。大家觉得有什么问题、、、、