自己写的综述，关于pocd的

1术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）的研究概况

  POCD是指麻醉和手术后的一种中枢神经系统（central nervous system,CNS）并发症，其临床症状表现为记忆力减退、抽象思维、定向力障碍，同时伴有社会活动及融合能力减退。POCD在老年手术患者中十分常见，不仅影响患者的生活质量，增加医疗负担，还会导致术后并发症的发生率和患者的病死率升高。20世纪90年代，国际术后认知功能障碍研究（international study of postoperative cognitive dysfunction, ISPOCD）成立，针对POCD进行了一系列多中心流行病学调查，发现非心脏大手术后，POCD一周的发生率为25.8%，3个月之后降为9.9%。到目前为止，国际上还没有诊断POCD的明确标准，现在临床上诊断POCD主要依靠神经心理学检查，简易智能精神量表（mini mental state examination， MMSE）简明精神状态量表已经成为国内外最普及最常见的认知功能筛查工具。

  当前研究认为，POCD的发病机制并不十分清楚。教育水平低下、术前认知功能障碍、严重的合并症、长时间麻醉、二次手术都是POCD发生的关键因素，高龄是至今发现的参与POCD的唯一独立因素。目前对POCD研究主要涉及基因、手术、创伤、应激、缺氧、钙离子稳态、炎症反应等方面，其发病机制主要涉及基因学说、表观遗传学说、神经递质学说、脑损伤学说、β淀粉样蛋白学（amyloidβ,Aβ）说、神经炎症学说。尽管如此，近年来大量研究发现，POCD各种发病机制最终都通过一个共同通路起作用——神经炎症。有学者认为，神经炎症反应是POCD发生、发展的中心环节，对POCD的发生发展起关键作用。

2 神经炎症反应参与POCD的发生

2.1神经炎症和POCD

炎症是一种常见又重要的疾病病理过程，是机体对于伤害性刺激的一种防御反应。炎症和免疫是机体对不同性质异物的反应，均表现为多种细胞的级联反应，两者常并存于统一病理过程中，相互影响、相互制约。以往由于血脑屏障（blood brain barrier，BBB）的保护作用，人们认为中枢免疫系统并不能与外周免疫系统相互作用，享有中枢免疫特权。现在研究发现手术不仅能增加外周血炎症因子水平，也能诱发中枢神经系统的炎症反应，炎症反应的强弱与手术类型和大小相关。异氟醚麻醉、腹腔注射脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）也都能诱发海马炎症反应导致认知功能受损。神经炎症的具体表现包括胶质细胞激活和外周免疫细胞通过BBB进入脑实质内，主要通过以下途径发生：① 外周创伤引起炎症因子水平增高， IL-1和TNF-α能通过脑内特定区域脑室周围区通过BBB。② TNF-α可通过受体依赖机制被转运过血脑屏障到达脑内启动级联反应。③ IL-1能直接与大脑微血管上与其有同源受体的部位结合，激活小胶质细胞和星形胶质细胞,释放IL-1β、IL-6等神经介质，引发中枢炎症反。大量实验表明，术后认知功能受损与海马神经炎症有关[。

2.2 老龄与POCD

一项研究调查健康老年人群进行血清炎症蛋白与认知表现间的相关性，对受试个体进行6年跟踪，得出血清10种炎症蛋白浓度与认知以及记忆力相关。老龄作为目前发现的参与POCD发生发展的唯一独立因素，其内在机制值得我们深入研究。实验证明，小鼠外周促炎细胞因子水平和胶质细胞数量随年龄老化而升高，神经元胞体轴突和树突数量随年龄增长均减少。手术组老年鼠海马区与成年鼠相比，IL-1β、IL-6、TNF-αmRNA 和蛋白表达水平明显增加。同等大小的手术创伤，老年大鼠小胶质细胞更容易被激活，产生更多的促炎因子。与青年小鼠相比，老年小鼠小胶质细胞对炎症因子消除水平降低，中枢神经系统神经炎症反应更强烈。临床研究也发现，随着年龄增长，外周血和中枢神经系统IL-1β、TNF-α和IL-6 mRNA含量增加，体内促炎症酶如环氧化酶2（cyclo oxygen ase, COX-2）、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）表达增加，机体核因子κB（nuclear factor kappa B, NF-κB）活性增加，NF-κB信号转导通路更容易激活。老年人容易罹患POCD的原因还有高龄老人海马局部的BBB受到损害。                                                                                                                                                                                      

3  神经炎症的产生机制   

3.1 小胶质细胞

小胶质细胞和星形胶质细胞作为脑内固有免疫细胞在正常情况下处于不活动状态，但在脑感染或BBB损伤时，这些细胞被激活，发动免疫反应及组织修复过程。Toll 样受体（Toll-like receptor,TLR）在小胶质细胞激活过程中起到关键作用，TLR能识别内源性有害物质，启动机体固有免疫系统，在感染和非感染性中枢神经系统疾病中发挥作用。持续的小胶质细胞活化参与很多神经系统疾病的发生，包括急性脑损伤、卒中、多发硬化和神经退行性变。在阿尔兹海默病（Alzhimers’ disease, AD）模型中，小胶质细胞活化可能参与认知功能损害。目前大多数学者认为Aβ沉积激活小胶质细胞引起的炎症反应是AD的核心病理机制，TLR在AD的炎症反应中起关键作用。AD脑内注射LPS能引起中枢小胶质细胞活化表达IL-1β、TNF-α，而TLR4基因敲除小鼠组，炎症因子表达水平明显降低，认知功能损伤也不明显。在脑缺血模型中小胶质细胞上TLR4表达增加，激活的小胶质细胞产生NF-κB引起认知功能的改变。TLR受体还可以介导小胶质细胞的凋亡。预先使用免疫抑制剂，使活化的小胶质细胞失活，可能阻止疾病的发展。Bruse发现当Aβ作用于小胶质细胞和星形胶质细胞时，二者都能释放神经毒性物质和活性氧，损害认知功能。                                                                                                                           

3.2 星形胶质细胞  

大脑中星形胶质细胞的数量远多于神经元，在正常的神经传递中起着关键作用。病理情况下，星型胶质细胞会释放炎症因子和趋化因子，导致BBB的损伤和中枢炎症的发生。研究发现在卒中、脑外伤、颅脑肿瘤和CNS退行性疾病中，星形胶质细胞被激活。反应性星型胶质细胞增生在卒中和神经退行性疾病甚至大脑老化过程中发挥重要作用。在脑缺血和CNS损伤时，星形胶质细胞可以调节细胞内外液体流动的方向，摄取谷氨酸，减少兴奋性毒性物质的产生。但是当CNS炎症时，炎症反应刺激星形胶质细胞可以分泌IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子，降低星形胶质细胞对中枢的保护作用。AD模型鼠应用抗炎药物后，中枢炎症因子水平降低，星形胶质细胞活化数目减少，小鼠认知功能障碍得到改善。                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           

3.3 炎性细胞因子

外周炎性因子透过血脑屏障进入CNS，能激活中枢免疫相关细胞(星型胶质细胞、小胶质细胞、肥大细胞等)，释放大量的炎性介质(如TNF-α、组胺、INF-γ等)，炎性介质能进一步激活BBB血管内皮细胞，加剧BBB结构和功能的破坏。

3.3.1 TNF-α

动物实验表明，手术可以引起外周和中枢 TNF-αmRNA和蛋白表达水平增高，使动物的认知功能受到损伤，外周使用TNF-α受体拮抗剂可以改善术后小鼠的认知功能[6]。临床实验也证明神经炎症反应引起的认知功能的减退可以用TNF-α受体拮抗剂拮抗。TNF-α可能通过下列途径影响认知功能：① TNF-α通过受体依赖机制被转运过BBB到达脑内，TNF-α一旦进入脑内，就可激活小胶质细胞上的TNF-α受体从而启动级联反应，导致更多的TNF-α仅以及其他促炎因子合成。② 外周TNF-α引起BBB透过性改变，激活小胶质细胞，而且能让外周巨噬细胞迁移入脑内。③ TNF-α可通过与神经元膜受体上的死亡域结合，引发caspase级联反应，介导细胞凋亡。

3.3.2 IL-1β

目前关于IL-1β介导POCD的研究较多。大量动物实验表明，POCD与海马IL-1β表达水平相关。IL-1β可能通过多种机制参与POCD的发生、发展：① IL-1β可以直接抑制海马LTP，减少脑内脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor, BDNF）表达水平间接抑制LTP。② IL-1β可抑制星形胶质细胞合成谷氨酸盐合成酶，谷氨酸盐合成减少，谷氨酸含量增多出现兴奋毒性作用。③ IL-1β可激活γ氨基丁酸（Gamma amino butyric acid， GABA）使神经元突触活性抑制，影响海马神经元和突触功能。④ IL-1β可过度激活谷氨酸N-甲基D-天冬氨酸（N-methyl D-aspartic acid receptor , NMDA）受体介导神经退行性变。⑤ IL-1β可上调神经元中NF-κB相关的核复合体的表达，以加强β淀粉样蛋白前体（amyloid β protein precursor, APP）的转录，调节β淀粉样蛋白前体的合成，此外IL-1还可能通过参与脂质过氧化、钙离子内流、活化粘附分子等过程造成或加重神经元损伤，导致学习记忆能力减退[24]。

3.3.3 IL-6

IL-6亦为重要的炎症介质，具有多样效应。研究表明，感染、移植物排斥反应、手术创伤和热伤所致的急性炎症，都见有IL-6水平的升高。彭玲英对13个研究POCD与外周血炎症标志浓度的实验做了荟萃分析，分析发现POCD与IL-6浓度呈正相关。IL-6 可能通过下列途径影响认知功能：① 中枢IL-6可以介导BBB内皮细胞表面血管细胞黏附因子的表达，招募脊髓白细胞向CNS迁移；②IL-6可以增高胆碱脂酶活性，降乙酰胆碱的含量影响学习记忆能力。

4 缓解神经炎症对于POCD的治疗作用

4.1 抗炎药物

动物实验表明，胆碱酯酶抑制剂，抗TNF-α抗体、非甾体类抗炎药、 IL-1受体拮抗剂，胆碱能激动剂，α-7烟碱受体激动剂、米诺环素均能显著降低外周和海马炎症因子水平，改善术后动物认知功能。上述几种这几种药物均能与炎症相关受体相互作用，对炎症反应起负性调节作用。为了确定这种认知功能下降是与炎症因素相关，有研究人员使用没有抗炎特性的抗菌药物（恩氟沙星）和有抗炎特性的药物（米诺环素）研究其对POCD有无改善作用，发现由于恩氟沙星没有抗炎特性即使其是广谱抗菌药也不能降低手术引起的外周血炎症因子水平，手术组小鼠认知损伤也没有改善。除此之外，还有研究表明白芦藜醇、右美托咪定、锂剂也能缓解手术患者POCD发生，这些药物大多也是通过其抗炎作用起效的。我们可以认为抗炎药物和激活体内自身抗炎通路的药物可以明显改善POCD动物的认知功能。

4.2 抑制炎症相关信号通路

NF-κB是调节炎症反应的重要通路，敲除髓样分化因子88（myeloid differentiation factor88, MyD88）这种胞内接头蛋白后，TLR/IL-1通路激活受阻。而髓系敲除核因子B激酶（I kappa B kinase, IκK），髓系敲除IκK 的小鼠，在手术和麻醉时不能活化IκK进而，IκK不能活化导致IκB无法降解。上述两种敲除小鼠都无法很好的激活NF-κB通路。 NF-κB失活时，炎症反应减弱，炎症因子水平降低。MyD88-/-小鼠， IκKF/F小鼠与背景小鼠相比，手术后MyD88-/-、IκKF/F组小鼠炎症因子水平明显比对照组低，认知功能损伤也轻。Degos等发现在耗尽骨髓源巨噬细胞后行胫骨骨折内固定术，术后外周炎症介质的释放减少，外周炎症细胞向CNS的迁移减轻，认知功能损伤的得到改善。上述实验均证明当抑制炎症有关的通路某一环节时，机体炎症因子水平降低，同时术后小鼠认知功能改善，这说明抑制炎症相关信号通路对防止POCD的发、发展有重要调节作用。

5 结语与展望

尽管神经炎症在POCD中作用的研究较多，它的主要机制仍不清楚。单独的炎症反应理论并不能完全解释临床上POCD的发生和发展。目前对POCD其他发病机制的研究涉及很多，研究比较热门的包括学习记忆密切相关的海马依赖途径，与长时程增强有关的谷氨酸受体跨膜转运，以及组蛋白乙酰化、甲基化，基因遗传易感性的研究等。POCD发生、发展的分子模式、神经炎症机制与其他机制相互联系共同作用的分子基础以及抗炎治疗缓解POCD的具体机制仍有待我们进一步研究。