HR的Meta分析

论坛里有个网友咨询Meta分析怎么合并HR值，我在这里分享一下我的理解。

在这里先介绍（1）Hazard Ratio；（2）Meta分析的数据合并，再介绍（3）Meta分析怎么合并HR。

（1）Hazard Ratio

Hazard为目标事件在某个时间段发生的风险。不同的时间段或不同长短的时间段，Hazard值将会有不同的结果。在Proportional hazard models中，假设两组人群的Hazard Ratio不变。因此尽管Hazard在不同的时间段或不同长短的时间段有不同的结果，Hazard Ratio的结果不受影响。HR通常由生存分析所得。常见的生存分析模型cox proportional hazard models就是假设Hazard成比例发生变化的回归分析。（注意：生存分析分析的不只是生存，还可以是患者从服药到发生终点结局（如骨折、心梗）的时间）

在cox回归中，假设Hazard函数为h(t) = h0(t) x exp(b1*age + b2*sex + ...+bg*group)，其中b为系数，通过最大似然函数计算得出（使用SAS, SPSS或STATA软件）。其中group为二元变量，如果是暴露组则group为1，如果是非暴露组则group为零。因此，暴露组在任意时间的Hazard除以非暴露组在任意时间的Hazard为exp(bg)。所以对系数bg取指数运算，我们就可以得到想要的HR值。这就是HR值的计算方式

（2）Meta分析的数据合并

在这里简单地举一下固定效应模型Meta分析的例子。固定效应模型的原理为倒方差法，对纳入的研究结果取加权平均，权重分配因子为研究方差的倒数。由此也可以看出，在此模型中单个研究的结果越不精确对结果的影响越小，越精确对结果影响越大。我们可以得到最终Meta分析的结果Ym=(Y1*(1/V1)+Y2*(1/V2)+....+Yn*(1/Vn))/((1/V1)+(1/V2)+...+(1/Vn))，方差为1/((1/V1)+(1/V2)+...+(1/Vn))

不管什么数据类型的固定效应模型Meta分析，都是这样的计算（Revman内置的M-S模型，Peto模型有些许的调整，不过大体原则就是倒方差法）。所有的数据都会转化成单个研究估计值和单个研究的方差最后进行合并。

二分类变量的数据，RR值为(a/A)/(b/B)。二分类变量在Meta分析中为拟正态分布，所以取lnRR为单个研究估计值，而相应的方差则为1/a-1/A+1/b-1/B。在软件中输入实验对照组的数据，则会自动进行这些计算，并呈现单个研究的RR值及其95%CI。这里的95%CI的计算则是通过lnRR+-1.96方差开根号（标准差）后，取e的指数得到。

输入超过一个研究时，软件则开始进行Meta分析的处理。此时，Meta分析中的单个研究的估计值为lnRR，方差为1/a-1/A+1/b-1/B，根据这些数据合并出最后的Ym以及相应的95%CI。对结果都取e的指数可以的到所要呈现的结果。

当我们无法获得实验对照组总数及结局发生数，只可获得二分类变量的RR值及其95%CI时，Meta分析还能继续使用。取lnRR为单个研究估计值，使用[ln(95%CI上限)-ln(95%CI下限)]/(2*1.96)，可以得到lnRR的标准差，进而得到方差。同理使用Meta分析合并研究。

（3）Meta分析中合并HR

使用Meta分析合并HR，原理同上。我们只需要将HR的数据转化成可以合并的单个研究估计值以及研究内方差。一般Hazard Ratio的计算结果为HR(95%CI下限，95%CI上限)，处理的方法与二分类变量只能获得RR及95%CI相同。取lnHR为单个研究估计值，使用[ln(95%CI上限)-ln(95%CI下限)]/(2*1.96)，可以的到lnHR的标准差，进而得到方差，用以合并研究。

但HR的计算与RR的计算原理不同。从前面的介绍可以看得出，研究所得出的HR结果为回归分析中系数取e的指数。这意味着，最终呈现的HR的95%CI也还是经过了一系列的计算：（回归得出的HR系数）+-1.96*（回归分析得出的HR系数的标准差），再将结果分别取e的指数得到HR的95%CI上下限。所以，使用Meta分析合并HR时，我们要合并的单个研究估计值为lnHR，用于计算权重分配因子的方差为{[ln(HR95%CI上限)-ln(HR95%CI下限)]/(2*1.96)}^2。

以@newway515 提供的数据来举例子，想要合并的HR值为1.15(0.99,1.34)，那么我们应该取logHR（ln95%下限，上限）为0.14（-0.01，0.29）。那么logHR的SE值为[0.29-（-0.01）]/（2*1.96）=0.0765。在Revman里选择数据类型时，选择Generic inverse variance。然后在log(Odds ratio)输入0.14，SE输入0.0765，就可以得到OR值为1.15（0.99，1.34），输入多个研究的这些数据后，就可以得到Meta分析结果。（模型的计算结果都是OR或RR，心里默认HR就好）

不过我不是很熟悉HR，所以上面的方法是我猜想的。比较正统的处理Time to event的HR的方法在一篇文章提到：使用O-E/V数据类型处理HR值。在选择数据类型时，我们选择O-E and variance。我们要输入O-E值以及Variance，这可以通过我们已经获得的HR值及其95%CI获得。

同上例，HR值为1.15(0.99,1.34)，可以推得lnHR(ln95%下限，上限)=0.14（-0.01，0.29），方差为0.0765^2=0.00586。但是lnHR不是输入模型的O-E值，方差也不是输入模型中的Variance。模型中的Variance=1/方差=170.65，模型中的O-E值=（lnHR）*Variance=0.14*170.65=23.89。在O-E and Variance模型中输入O-E以及Variance数据后，就可以得到Peto Odds Ratio为1.15（0.99，1.34）。输入多个研究的这些数据后，就可以得到Meta分析结果。（Peto模型的计算结果只有OR，同上，心里默认HR就好）

至于OR值跟HR值是否可以合并，我才疏学浅，有劳大家讨论指点。

（如果需要合并的话，自然也可以按照倒方差的方法，在Generic inverse variance数据类型中，把HR和OR的相关数据都输入进行合并。）