【讨论】关于质量标准:放行标准(release spec), 货架期标准(shelf life spec), 稳定性考察(stability testing)
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关于质量标准:放行标准(release spec), 货架期标准(shelf life spec), 稳定性考察项目(stability testing):
关于这三个标准的问题, 估计很多人都比较清楚.
但我还是想讨论这个问题, 是因为近期受到了一个具体问题的困扰:
某生物大分子产品, 进口注册, 质量复核
按照NIFDC的要求我们需要递交企业的货架期标准(shelf life spec)
该产品目前已获得FDA和EMA上市许可, 从其递交给FDA和EMA的CTD文件P.5.1中我们可以清晰地找到DP的spec, 并且有的项目标注了"release only", 有的项目标注了"shelf life only", 有的也标注了"stability testing only".
原本以为是非常清晰的一份文件, 后来却出现了一个比较纠结的问题:
该产品为注射剂, 其标准中有sterility检查, 但标注为: release only.
另外有 容器密封性(CCI)检查, 标注为: stability testing onlyl.
其原因是, 本品放行时检验无菌, 在稳定性考察中根据FDA相关指导原则,仅检验CCI即可.(即0时间无菌合格后, 稳定性中能够确保容器密闭性, 即可确认产品的无菌可以得到保证).
-->前面可以能叙述的有点罗嗦了, 现在核心的问题就是: 制定本品进口注册标准的时候, 无菌肯定是需要包括了, 那么CCI究竟是否需要被包括呢?
按照NIFDC的硬性要求(同时也是DRR的明文规定), 进口注册标准中必须包含企业货架期标准的所有项目.
-->于是, 重新整理思路, 这个问题可以转化为: stability testing 的项目, 是否属于 shelf life spec?
我当时考虑这个问题的时候, 第一个反应是这样的:
1. 首先对于这个产品的具体case 而言, 从本品标准本身来理解, 应该只设立无菌就够了, 没有必要重复设置CCI;
2. 基于我以往的理解, 当时我认为, stability testing至少是不等同于shelfe life spec的.
-->于是我按照这个思路, 应该是据理力争在进口注册标准里面不需要设置CCI检验项目.
(请注意, 我们只讨论问题的科学合理性, 我们不讨论任何类似于少检验一个项目可以少order一些样品, 以及可以规避可能存在的风险之类的问题.)
-->但是, 在后续的沟通中, 有个使我意外的发现: NIFDC和我们Global 的同事, 两方面不约而同地认为: stability testing 就是都属于shelf life spec!
于是到这里我就有些糊涂了, 基于之前小分子注册的一些经验, 我的理解是稳定性考察项目至少可以多于质量标准的项目的(这样的例子不胜枚举呀.)
-->那么后来的沟通里, 我们总部的同事终于给我这个问题一个似乎比较合理的解释: 此处所说的stability testing, 不是registration batch的stability, 而是 follow up stability testing (post approval annual stability protocol).
的确, registration stability protocol与post approval annual stability protocol的项目和数量都是不一样的.
-->OK. 那么就是说, post approval annual stability protocol的项目也都属于shelf life spec. (我前面的第二个问题解决了.)
可是接下来还有第一个问题, 就是就这个品种的case而言,究竟是否需要同时在进口注册标准里面设立无菌和容器密封性?
--> NIFDC的答复是需要. 理由还是基于CCI是shelf life spec的, 凡是属于的, 都必须加.
但我们同时提供了FDA guidance 中关于稳定性试验中可以用CCI替代无菌的相关支持资料, NIFDC还是坚持他们的立场, 但同意对CCI 项目加上星号, 只在今后的注册检验中检验, 将来上市后的进口商检可以不需要检验.
--> 另外一个方面, 我们总部同事虽然认为CCI 属于stability testing即是属于shelf life spec, 但他们并不认为此项目有必要制定在进口注册标准中, 他们认为无菌已经cover了CCI.
但在给他们解释了这是DRR的要求之后, 他们也表示可以接受这样的结果.
-->问题是, 我刚一开始是不能接受的. 我开始的时候认为, 两个项目都写在进口注册标准上面, 尤其CCI还标注个星号简直就是个笑话! 因为无菌在我们进口注册标注里面必须有的, 其已经涵盖了CCI, 完全没有必要再加上CCI了.
-->但后来, 经过一些思考, 我改变了之前的想法:
进口产品标准复核, 不等同于进口检验, 在这里面的目的似乎是包括两层: 1.检验注册批的三批样品是否符合质量标准的要求; 2.对拟定的进口注册标准进行复核, 考察该标准的项目是否能够对该产品的质量进行足够的检验.
-->那么顺着这个思路, 再回头来看前面的问题: 虽然国外是在基于0时间无菌合格的情况下,稳定性中用CCI替代了无菌, 但该方法也是用于对该产品的质量进行确认的, 因此从这个方面来说, 这个方法也应该是本品货架期质量标准的一个组成部分.因此也应该是对其进行方法复核的.
-->最后, 想通了这一层之后,我开始对NIFDC加星号的举动, 感觉很合理, 非常恰当了.
以上, 是我个人的一些想法. 因为我在这个过程中感觉非常纠结. 所以想拿出来和大家讨论一下.
或许我之前或现在的理解还是有一些不恰当之处.我想听听其他同行是怎么考虑这个问题的.
但还是请注意, 我们只讨论问题的科学合理性, 我们不讨论任何类似于少检验一个项目可以少order一些样品, 以及可以规避可能存在的风险之类的问题. 因为无论从compliance角度还是其他, 我觉得我们已经没有必要停留在那个层面上了.
关于这三个标准的问题, 估计很多人都比较清楚.
但我还是想讨论这个问题, 是因为近期受到了一个具体问题的困扰:
某生物大分子产品, 进口注册, 质量复核
按照NIFDC的要求我们需要递交企业的货架期标准(shelf life spec)
该产品目前已获得FDA和EMA上市许可, 从其递交给FDA和EMA的CTD文件P.5.1中我们可以清晰地找到DP的spec, 并且有的项目标注了"release only", 有的项目标注了"shelf life only", 有的也标注了"stability testing only".
原本以为是非常清晰的一份文件, 后来却出现了一个比较纠结的问题:
该产品为注射剂, 其标准中有sterility检查, 但标注为: release only.
另外有 容器密封性(CCI)检查, 标注为: stability testing onlyl.
其原因是, 本品放行时检验无菌, 在稳定性考察中根据FDA相关指导原则,仅检验CCI即可.(即0时间无菌合格后, 稳定性中能够确保容器密闭性, 即可确认产品的无菌可以得到保证).
-->前面可以能叙述的有点罗嗦了, 现在核心的问题就是: 制定本品进口注册标准的时候, 无菌肯定是需要包括了, 那么CCI究竟是否需要被包括呢?
按照NIFDC的硬性要求(同时也是DRR的明文规定), 进口注册标准中必须包含企业货架期标准的所有项目.
-->于是, 重新整理思路, 这个问题可以转化为: stability testing 的项目, 是否属于 shelf life spec?
我当时考虑这个问题的时候, 第一个反应是这样的:
1. 首先对于这个产品的具体case 而言, 从本品标准本身来理解, 应该只设立无菌就够了, 没有必要重复设置CCI;
2. 基于我以往的理解, 当时我认为, stability testing至少是不等同于shelfe life spec的.
-->于是我按照这个思路, 应该是据理力争在进口注册标准里面不需要设置CCI检验项目.
(请注意, 我们只讨论问题的科学合理性, 我们不讨论任何类似于少检验一个项目可以少order一些样品, 以及可以规避可能存在的风险之类的问题.)
-->但是, 在后续的沟通中, 有个使我意外的发现: NIFDC和我们Global 的同事, 两方面不约而同地认为: stability testing 就是都属于shelf life spec!
于是到这里我就有些糊涂了, 基于之前小分子注册的一些经验, 我的理解是稳定性考察项目至少可以多于质量标准的项目的(这样的例子不胜枚举呀.)
-->那么后来的沟通里, 我们总部的同事终于给我这个问题一个似乎比较合理的解释: 此处所说的stability testing, 不是registration batch的stability, 而是 follow up stability testing (post approval annual stability protocol).
的确, registration stability protocol与post approval annual stability protocol的项目和数量都是不一样的.
-->OK. 那么就是说, post approval annual stability protocol的项目也都属于shelf life spec. (我前面的第二个问题解决了.)
可是接下来还有第一个问题, 就是就这个品种的case而言,究竟是否需要同时在进口注册标准里面设立无菌和容器密封性?
--> NIFDC的答复是需要. 理由还是基于CCI是shelf life spec的, 凡是属于的, 都必须加.
但我们同时提供了FDA guidance 中关于稳定性试验中可以用CCI替代无菌的相关支持资料, NIFDC还是坚持他们的立场, 但同意对CCI 项目加上星号, 只在今后的注册检验中检验, 将来上市后的进口商检可以不需要检验.
--> 另外一个方面, 我们总部同事虽然认为CCI 属于stability testing即是属于shelf life spec, 但他们并不认为此项目有必要制定在进口注册标准中, 他们认为无菌已经cover了CCI.
但在给他们解释了这是DRR的要求之后, 他们也表示可以接受这样的结果.
-->问题是, 我刚一开始是不能接受的. 我开始的时候认为, 两个项目都写在进口注册标准上面, 尤其CCI还标注个星号简直就是个笑话! 因为无菌在我们进口注册标注里面必须有的, 其已经涵盖了CCI, 完全没有必要再加上CCI了.
-->但后来, 经过一些思考, 我改变了之前的想法:
进口产品标准复核, 不等同于进口检验, 在这里面的目的似乎是包括两层: 1.检验注册批的三批样品是否符合质量标准的要求; 2.对拟定的进口注册标准进行复核, 考察该标准的项目是否能够对该产品的质量进行足够的检验.
-->那么顺着这个思路, 再回头来看前面的问题: 虽然国外是在基于0时间无菌合格的情况下,稳定性中用CCI替代了无菌, 但该方法也是用于对该产品的质量进行确认的, 因此从这个方面来说, 这个方法也应该是本品货架期质量标准的一个组成部分.因此也应该是对其进行方法复核的.
-->最后, 想通了这一层之后,我开始对NIFDC加星号的举动, 感觉很合理, 非常恰当了.
以上, 是我个人的一些想法. 因为我在这个过程中感觉非常纠结. 所以想拿出来和大家讨论一下.
或许我之前或现在的理解还是有一些不恰当之处.我想听听其他同行是怎么考虑这个问题的.
但还是请注意, 我们只讨论问题的科学合理性, 我们不讨论任何类似于少检验一个项目可以少order一些样品, 以及可以规避可能存在的风险之类的问题. 因为无论从compliance角度还是其他, 我觉得我们已经没有必要停留在那个层面上了.
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