【分享】聚焦化疗引起的恶心呕吐治疗新进展
入，36, 叙事药学-总36）-辛老师- 管理类—文献--目录（28）（271-280号）277
2024-07-12;
化疗呕吐，是临床 老问题。既往许多方案，疗效 时有不佳，即有近日临床医生咨询：晚癌病人化疗止吐有啥好进展，今见此文，给予转发。
聚焦化疗引起的恶心呕吐治疗新进展
化疗引起的恶心呕吐（CINV）为肿瘤患者治疗过程中常见的不良反应之一，严重影响患者的生活质量。临床上，须不断完善CINV治疗方案，以帮助患者更有效地完成化疗，并提高生活质量。近年，随着对CINV关注度的增加及相关临床研究逐渐深入，CINV治疗取得了很多新进展。在2013年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上，来自加拿大多伦多玛格丽特（Margaret）公主癌症中心的戴维德·沃尔（David G. Warr）教授就过去30年CINV治疗进展进行了全面总结。同时，在2013年CSCO学术年会期间举行的“一缕阳光，美好明天”阿瑞匹坦（意美®）中国见面会上，沃尔教授还应邀作精彩的报告（图1），详细阐述了CINV的病理生理学及阿瑞匹坦等药物在治疗CINV中发挥的作用。
标题 -1,回顾CINV病理生理学
呕吐是人体清除食物中所存在毒素的一种常见反射，而化疗引起的恶心呕吐即为化疗药物广泛毒性反应的一部分。尽管恶心与呕吐之间存在相关性，但研究表明，两者的作用机制略有不同。
CINV的病理生理学过程主要涉及P物质与5羟色胺（5-HT3）2种关键的神经递质，前者通过中枢途径，由大脑中高度聚集的神经激肽-1（NK-1）受体介导；后者通过外周途径，由主要位于肠内的5-HT3受体介导。
根据病理生理机制的不同，CINV可分为急性（化疗后1天之内）与迟发性（化疗后第2~5天）2个不同的阶段。具体来说，急性呕吐以外周途径为主，由5-HT3发挥主导作用；迟发性呕吐以中枢途径为主，由P物质发挥主导作用。
标题 -2；CINV治疗现状不容乐观
多项临床研究表明，乳腺癌、卵巢癌、肺癌及大肠癌等常用化疗方案中，患者CINV发生率较高。然而，临床上，医护人员仍可能低估CINV发生率。
2010年一项研究表明，医护人员对患者中、重度恶心呕吐发生率的预期与患者自己报告的发生率之间存在明显差异。究其原因，主要是医生与患者之间缺乏充分有效的沟通。 2012年北美与欧洲进行的多项有关止吐药物使用的调查则表明，较多患者并未采用指南推荐的止吐疗法，而这些患者的呕吐发生率较高。
从上世纪60、70年代多巴胺受体抑制剂如吩噻嗪类药物应用于临床实践，到上世纪80年代出现地塞米松联合大剂量甲氧氯普胺方案进行止吐治疗，再到上世纪90年代5-HT3受体拮抗剂问世，止吐药物的研发经历了漫长的岁月。
既往研究表明，地塞米松或5-HT3受体拮抗剂等常用止吐药物均可降低患者CINV发生率达15%。尽管如此，多项临床研究表明，即使地塞米松+5-HT3受体拮抗剂联合应用，在接受蒽环类+环磷酰胺（AC）方案化疗的女性或大剂量顺铂方案化疗的患者中，仍存在35%~50%的患者可能发生CINV。由此可见，尚须进一步开展其他止吐药物的研发。2004年，随着首个NK-1受体拮抗剂（P物质拮抗剂）阿瑞匹坦出现，CINV治疗进入一个全新的时代。
标题 -3；阿瑞匹坦的临床疗效
3，1，药物特点
阿瑞匹坦为一种易于口服吸收的NK-1受体拮抗剂，具有高度选择性。研究表明，阿瑞匹坦对NK-1受体的选择性为其他受体的3000余倍，而对5-HT3、多巴胺及皮质类固醇受体亲和力低或无亲和力。需要注意的是，阿瑞匹坦也为一种中效细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂。药代动力学研究表明，尽管多西他赛、长春瑞滨及环磷酰胺等化疗药物须通过CYP3A4代谢，但阿瑞匹坦对这些药物的作用不产生影响。而地塞米松等缓慢代谢的药物则可能受阿瑞匹坦的影响，临床应用时地塞米松剂量须减少50%。
3，2，疗效优势与安全性
阿瑞匹坦可穿过血脑屏障，与脑内NK-1受体结合。研究表明，阿瑞匹坦采用3日剂量（125、80、80 mg）可维持约95%的NK-1受体血浆饱和水平。同时，阿瑞匹坦与受体结合充分紧密，即使在口服160 mg或静脉注射150 mg剂量的情况下，仍可维持较高的受体结合率，且发挥有效止吐作用长达数天。
荟萃分析表明，阿瑞匹坦减少患者呕吐发生率的绝对量与地塞米松或5-HT3受体拮抗剂减少患者呕吐发生率的绝对量相当，均为15%~20%。但值得一提的是，多项研究表明，在地塞米松（第1~4天）联合5-HT3受体拮抗剂（第1天）止吐治疗的基础上，给予患者增加阿瑞匹坦进行治疗的临床获益更大，可使总体止呕吐疗效提高15%~20%（图2）。
一项临床研究纳入既往未接受顺铂化疗患者给予含顺铂的高度致吐方案化疗，分为2组，给予阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+皮质类固醇或5-HT3受体拮抗剂+皮质类固醇治疗CINV。结果显示，接受阿瑞匹坦三联方案治疗的患者第1疗程CINV总体完全缓解率、急性及迟发性完全缓解率分别显著提高20%、13%及21%（图3）。另一项临床研究纳入接受AC方案化疗的乳腺癌患者，同样给予阿瑞匹坦三联方案治疗或5-HT3受体拮抗剂+皮质类固醇治疗CINV。结果显示，阿瑞匹坦三联方案治疗的患者第1疗程CINV总体完全缓解率与急性完全缓解率分别显著提高9%与7%。
与安慰剂相比，阿瑞匹坦的副作用并无显著差异。即使在应用了经CYP3A4酶代谢药物治疗的情况下，阿瑞匹坦的严重不良事件发生率也未较安慰剂显著升高。从2004年上市以来，阿瑞匹坦被广泛应用于CINV止吐治疗，积累了近10年的应用经验，临床已证实其安全性。
3，3，指南推荐
2013年，美国国立综合癌症网络（NCCN）推荐阿瑞匹坦为患者接受深度化疗时，标准治疗的组成部分。目前，国外临床指南亦推荐在患者化疗前可采用三联方案，即5-HT3受体拮抗剂+皮质类固醇+NK-1受体拮抗剂。此外，对于接受高度致吐风险化疗方案的患者，美国临床肿瘤学会（ASCO）、NCCN、欧洲多国癌症支持治疗学会（MASCC）等指南均推荐阿瑞匹坦联合地塞米松、5-HT3受体拮抗剂的三联方案为标准治疗。
3，4，临床应用须知
对于接受AC方案化疗的患者，NK-1受体拮抗剂的静脉注射制剂（如福沙匹坦）可导致静脉炎发生。此外，阿瑞匹坦不可单独应用，临床上多根据指南联合用药；其在治疗化疗引起的呕吐方面，可能疗效更优。
标题4：■小结
综上所述，P物质是CINV发生中的重要介质。在过去30年中，控制CINV方面取得了很多进展。目前，对于高度致吐风险化疗方案的患者，阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+皮质类固醇的三联方案是标准治疗。此外，阿瑞匹坦的副作用与安慰剂相比无显著差异。[7621501] （金灵整理）
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