【原创】完全推理·白血病(全部整理在一起了,版主删掉原来那两篇吧,我删不掉呢,抱歉···)
亲爱的久违了···我现形了···白血病有点多,而且只写了急性白血病,时间有限,若仍有不足,深感歉意的同时还望涵正··
白血病
一、定义:急性白血病是一类造血干细胞异常的恶性克隆性疾病。其克隆中的白血病细胞自我更新增强,增殖失控、分化障碍、凋亡受阻,而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚并浸润其他器官和组织,同时使正常造血受抑制,临床表现为贫血、出血、感染及各器官浸润症状。
推理:
我们抓住核心,既然是造血干细胞的的“克隆”(克隆包括了一个细胞的增殖、分化、凋亡)出了问题,所以我们先回顾血细胞的发育过程,这样我们就可以推导出白血病的种类有哪些了(因为血液系统就那么几种细胞):单核细胞白血病、粒细胞白血病、红白血病、巨核细胞白血病、淋巴细胞白血病。
二、分类:
1、白血病的分类,首先应分出急性及慢性两大类。
推理:分类的标准不仅仅是看病程的长短或者病情的危重程度,而且主要根据白血病细胞分化程度。如果细胞越是接近成熟阶段则越是慢性;相反,白血病细胞分化程度越是接近原始及幼稚细胞则越是急性。很简单的道理,慢性,就是有足够的时间让你成熟,而急性就是时间比较仓促,来不及成熟。
2、急性白血病还可分为:
1)、急性粒细胞白血病未分化型(M1):骨髓中原始粒细胞>90%(非红系有核细胞计数,即NEC),早幼粒细胞很少,中幼粒细胞以下阶段不见或罕见。
推理:
①未分化型,顾名思义,说明最幼稚,而原粒是发育过程中最幼稚的,故原粒最多。
②这里也许同学们会有一个疑问,骨髓非红系有核细胞计数怎么就不包括浆细胞,淋巴细胞,组织嗜碱细胞,巨噬细胞及所有红系有核细胞?上图所示,“骨髓非红系有核细胞计数”是应用在“粒细胞白血病”那里的,那计数时候当然要排除不是粒细胞的原始细胞!故毙掉红系、巨核系、淋巴系、单核-巨噬系统,剩下粒系中的中性、嗜酸、嗜碱性三位,那为什么又要排除嗜碱性?原来有“组织嗜碱细胞(肥大细胞)性白血病”,区别于粒细胞白血病,为系统性组织肥大细胞病的白血病期,即组织嗜碱细胞恶性增生,并侵犯血液与骨髓,故需单独列出来。要注意,后文当中提到的“粒系白血病”都需要用到非红系细胞计数,而且都要超过30%。
2)、急性粒细胞性白血病部分分化型(M2):骨髓中原粒细胞占30%~90%(非红系细胞计数),早幼粒细胞以后阶段的粒细胞>10%,单核细胞<20%
推理:相对于未分化型,部分分化的原始粒就少了,既然有部分的原始粒分化,故早、中、晚幼粒的就稍微增多;为了区别于急性粒-单核细胞白血病型(后面谈到的M4),单核细胞的计数不能超过20%。
3)、急性早幼粒细胞白血病(M3):它的临床表现主要是骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主,>30%(非红系细胞计数),可分为2个亚型:①粗颗粒型(M3a):细胞浆内颗粒粗大,密集甚或融合;②细颗粒型(M3b),细胞浆内颗粒密集而细小。
从上图中可见,虽然粒系和单核巨噬系的母亲都是粒细胞巨噬细胞系祖细胞,但两者各自分化过程障碍形成的白血病其诊治是不同的,故急性早幼粒细胞白血病和急性单核细胞白血病(后面谈到的M5)应划分开。
4)、急性粒-单细胞白血病(M4):骨髓中非红系细胞计数>30%,单核细胞>20% 相对于M2
5)、急性单核细胞白血病(M5):单核巨噬系统的造血功能出现问题,单核巨噬系统各阶段幼稚细胞总数>80%,分为2个亚型:①未分化型(M5a):骨髓中原始单核细胞>80%(非红系细胞计数);②部分分化型(M5b):原始单核细胞<80%.
6)、红白血病(M6):顾名思义,有关红系分化成熟障碍的白血病,骨髓中有核红细胞>50%
7)、急性巨核细胞白血病(M7):急性巨核细胞白血病的主要表现是外周血中有原巨核细胞,骨髓中原巨核细胞>30%,原巨核细胞需有电镜或单克隆抗体证实。单克隆抗体(用原巨细胞去刺激产生的抗体),可专一性反过来结合原巨细胞
8)、急性淋巴细胞性白血病(ALL):
①L1:幼稚淋巴细胞以小细胞为主
②L2:幼稚淋巴细胞以大细胞为主
③L3:幼稚淋巴细胞大、小细胞一致
三、临床表现:
1、正常骨髓造血功能受抑制的表现:
推理:不管是哪一系的白血病,其疯狂的增殖必定掠夺营养,造成其他系的发育障碍:
①贫血:红系的发育障碍,导致成熟红细胞的减少。
②发热:白细胞、淋巴细胞等发育障碍,抗感染能力的下降,最常见的致病菌为革兰阴性杆菌,最常见的感染部位为牙龈、口腔、咽峡
A、为什么最常见的致病菌是革兰阴性杆菌?革兰阴性杆菌多为条件致病菌,比如大肠杆菌,在体内肠道就有很多,白血病时机体免疫力会下降,它们就揭竿而起,成为最常见的致病菌。(参考:《中国微生态学杂志》2006年第01期)
B、为什么最常见的感染部位是牙龈、口腔、咽峡?粘膜皮肤为机体的第一道防线,尤其是粘膜,血供丰富,而且牙龈、口腔、咽峡这几个部位在不注意口腔卫生时最容易滋生细菌。
③出血:巨核系发育障碍,血小板的生成障碍
2、DIC:
推理:急性早幼粒最常并发,尤其是用全反式维甲酸、三氧化二砷诱导治疗(三氧化二砷其实质说白了就是**,这两个药我们值得骄傲,我们“伟大的”陈竺部长和他的老师王振义发现白血病中的M3用这种方法可以治愈),改善出血的同时,也造成了DIC形成的可能,这是因为可能诱导过度了,本来用药是要把粒细胞往好的发育方向诱导,可惜药物进去后连骨髓也诱导了,其增生更为活跃,生成更多的白血病细胞,血液粘滞度的增高,微循环瘀滞,形成DIC。(参考小儿急救医学2005年2月第12卷第1期)
3、淋巴结、肝脾肿大
推理:淋巴结的肿大以ALL多见,纵膈淋巴结肿大多见于T细胞ALL:
①我们回顾一下,正常情况下,胸腺形成初始T细胞,骨髓形成初始B细胞,人在出生前几周,这两种细胞源源不断地往外周淋巴器官、淋巴组织(包括脾、淋巴结、扁桃体等)。
②急性淋巴细胞性白血病以淋巴细胞恶性增殖为特征,淋巴细胞虽幼稚,但它还是懂得怎么“回家”,浸润淋巴结、脾,引起肿大(其中脾脏是体内最大的淋巴器官,各类血细胞都易滞留,白血病细胞也最易浸润,故往往脾肿大比肝肿大明显),换言之,急性主要是浸润引起脾大,那慢性呢?慢性白血病会有轻到中度的贫血,但有足够时间髓外造血,脾脏在这种情况下可以恢复到胚胎时候的造血功能,功能强大了,引起脾大。
③肝脏又为什么会肿大?白血病细胞无所不至,肝脏是常见浸润的器官,各类自血病对肝脏的浸润:
A、在急性髓性白血病、慢性粒细胞性白血病以肝窦为主
B、急性淋巴细胞性白血病主要浸润门管区(猜测是由于门管区有淋巴管的原因,故ALL多见)
④T细胞产生于胸腺,产生T细胞后送往淋巴结,而胸腺位于纵膈,故T细胞性ALL产生的幼稚T细胞就近浸润纵膈淋巴结引起肿大。
4、骨骼和关节的疼痛:最常见就是胸骨下段局部的压痛
推理:白血病时白血病细胞疯狂增殖,充斥了骨髓,而骨髓腔的体积有限,骨膜的神经也较丰富、敏感,故白血病细胞的无限增殖,常引起骨痛。什么地方的造血越旺盛,疼痛就越明显。胸骨骨髓腔是造血最活跃的部位,所以患白血病时,胸骨压痛往往最明显。
5、眼眶:粒细胞肉瘤(绿色瘤)
推理:绿色瘤在临床上很少见,为髓性白血病的异常白细胞(即粒细胞白血病)在骨膜下或软组织内所形成的一种局限性浸润,“绿色”可能是由于肿瘤内含有髓过氧化物酶(即MPO,为含铁溶酶体,主要存在于中性粒细胞和单核细胞的嗜苯胺蓝颗粒中,主要功能是在吞噬细胞内杀灭微生物,利用过氧化氢和氯离子产生次氯酸盐,并形成具有氧化能力的自由基),这种“瘤”的绿色暴露空气中很快消退。(回想高中化学,Fe2+呈绿色,Fe3+呈褐色,也许我们可以这样理解吧,当然,MPO里的Fe离子绝非如此简单)
6、口腔和皮肤:牙龈增生、肿胀,皮肤紫蓝色结节
推理:
白血病细胞无处不在,当患者出现牙龈、皮肤浸润时,可以推论疾病正在向晚期发展,因为这表明了白血病细胞都跑到血管外面了。齿龈的增生主要是由于单核细胞的浸润(至于为什么单核细胞对牙龈组织情有独钟,具体机制还不是很清楚),故多见于M4和M5(两者都有单核细胞成分)
7、中枢神经系统白血病和睾丸白血病:都是浸润的症状,常见为ALL
推理:白血病细胞无处不在,在脑袋里面浸润引起颅高压的症状;睾丸浸润变硬变大。另外,由于存在血脑屏障和血睾屏障,化疗药物没法进入中枢和睾丸,没法完全歼灭白血病细胞,留下了隐患,这也是为什么白血病容易复发和很难治愈的重要原因。
四、实验室检查:(默认是急性粒细胞白血病,因为成人最多见;儿童则是急性淋巴细胞白血病最多见)
1、血象:(红白板):红细胞减少(贫血是正细胞性贫血)、白细胞增多、血小板减少
推理:结合临床表现,正常骨髓造血功能受抑制,也就是说白血病细胞抑制正常多能干细胞往红系及巨核系这些方向分化,故RBC减少,血小板减少;此外,还有就是增多的白细胞会使得红系祖细胞使其对红细胞生成素反应降低,造成红系生成减少(其实还有很多其它机制的,我觉得没有必要都说完)。由于并不缺乏、丢失红细胞的生成原料,所以为正常细胞性贫血(但是由于每升血中细胞胞数目减少,所以测出来的Hb的浓度是减少的,但这并不代表就是低色素性贫血,因为“低色素”的衡量标准是MCHC,而非Hb)
2、骨髓象:三系减少,骨髓增生活跃
推理:骨髓象我们检查什么啊?检查:骨髓细胞增生程度、骨髓细胞计数、粒红比例。贺银成上面讲三系减少,我想他的意思可能是指正常骨髓细胞的计数,因为正常的骨髓造血被抑制了,虽然骨髓增生活跃,但增多的都是异常的骨髓细胞;内科书上没有明确三系是怎么变化的,只提出了白血病原始细胞的增多;诊断学P290的意思是至少有一系增多,其他系抑制减少。各有各的观点,但争论的问题其实很简单,就是骨髓细胞计数究竟是包不包括增生异常的骨髓细胞,还有就是我们只在显微镜下看是很难区别正常和异常的,需要经过特殊的染色、一些酶和标志物的检查方能鉴定,所以计数就不知道它是有没有经过处理再去计数的。粒红比肯定是增高的(粒细胞增多,红细胞减少,故比例增高),其实从粒红比增高我想老贺应该归纳得不是很对,老贺说三系减少,那粒红比怎么会增高呢(别跟说粒的减少比红的减少、更厉害)。
其他的小知识点:
①原始细胞≥20%(或者30%) 骨髓增生活跃,原始细胞当然会增多。但M3除外,因为M3(急性早幼粒)以早幼粒增多为主,而原始细胞可能会没有那么多(什么是原始细胞呢?包括原始单核细胞、原始粒细胞、原始红细胞、原始巨核细胞、原始淋巴细胞在内的之前发育阶段的细胞,见上图)。
②裂孔现象:由于骨髓增生太快了,故原始细胞增多,但来不及发育成熟,而本身成熟的细胞还残留一点, “原始细胞→中间成熟阶段的细胞→成熟细胞”两头都有,而中间缺乏,故为“裂孔现象”。
③Auer小体:白细胞胞质中出现染红色细杆状物质,1条或数条不等,长1~6um,称为Auer小体(也就是诊断书上的“棒状小体”),这种Auer小体出现在急粒、急单中,而在急淋中没有(究竟auer小体是个什么鬼东西来的?可以了解一下:“Auer小体是由嗜苯胺兰颗粒聚集和浓缩而成,Auer小体是细胞起源于白血病细胞克隆的一个形态学标志,观察中我们发现,Auer小体在AML中具有高度特异性,尤其多见于M3”)。
3、细胞化学的检查:(这表下划波浪线的才是推理重点)
急淋 | 急粒 | 急单 | |
过氧化物酶(MPO) | - | + | + |
糖原染色(PAS) | +,粗颗粒状或块状 | +/-,或弥漫性红色 | +/-,弥漫性淡红或细颗粒状 |
非特异性酯酶(NSE) | - | - | +,并能被NaF抑制 |
中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP) | 正常或增高 | 明显减低 | 不定 |
推理:
①MPO:在上述三、5中谈到,MPO存在于中性粒细胞和单核细胞,淋巴细胞中没有,所以急粒和急单阳性,急淋阴性。
②糖原染色:染色反应机理:细胞内含1,2-乙二醇基的糖原经过碘酸氧化后产生醛基,与特殊染液作用,使无色品红变成红色化合物,沉淀于胞质之中而显色。正常情况下除了早幼粒以后阶段的、幼单核细胞、巨核细胞、血小板为阳性以外,其它的都呈阴性,所以如果白血病细胞与这几种细胞的差异性越小,那阳性可能性越大,反亦然。(经多方检索,糖原染色很难推理,恕我无能)
③非特异性酯酶:主要存在于单核系细胞中,其它系的若有也非常少(所以粒系白血病为弱阳反应),这个试验主要用于急粒和急单的鉴别(虽然大家都呈阳性反应,但用氟化钠可以特异地抑制急单的染色反应,而急粒的不会);有非特异性酯酶,必然有特异性酯酶,后者主要存在于粒系细胞中,故急粒时呈阳性反应。
④中性粒细胞碱性磷酸酶:顾名思义,主要存在于成熟阶段的中性粒细胞当中,既然如此,那么粒细胞白血病时由于成熟的少了,故这酶在粒细胞白血病(包括急粒、慢粒)时必然减少。
4、其他检查:
1)、生化:
①尿酸增高:尤其是在化疗期间,白血病细胞被破坏后,里面的嘌呤释放出来,经代谢生成尿酸,血尿中的尿酸增高,易产生尿酸结石,可以引起肾小管阻塞,导致肾功能的损害(所以化疗期间鼓励患者多喝水、吃点别嘌醇抑制尿酸的生成、碱化尿液促进尿酸的溶解排除)
②溶菌酶活性:溶菌酶顾名思义,作用主要是“消毒、灭菌”的,主要存在于单核细胞中(因为单核细胞的主要功能就是“消毒灭菌”),故溶菌酶活性增高多见于有单核细胞的M4和M5
2)、遗传学,记住几个常见的就可以了:
①M2的AML1-ETO基因:t(8;21)(q22,q22)即8号染色体长臂的2区2带转到21号染色体长臂的2区2带
②M3的PML-RARa基因:t(15;17)(q22;q21) 即15号染色体长臂的2区2带转到17号染色体长臂的2区1带
③慢粒的Ph染色体(即费城染色体):t(9;22)(q34;q11)即9号染色体长臂的3区4带转到22号染色体长臂的1区1带
五、治疗:
1、一般治疗:对症处理,没什么特别
2、抗白血病治疗(重点):
(1)、急淋
1)、诱导治疗:
①VP方案:即长春新碱(VCR)+泼尼松(P),此方案成功率50%,长春新碱可引起末梢神经炎、便秘(便秘是自主神经损害的表现导致肠蠕动的减弱)
②DVP方案:在VP方案的基础上+D(即DNR,柔红霉素)成功率70%,但柔红霉素有心脏毒性
③DVLP方案:在DVP方案的基础上+L(即L-ASP,左旋天门冬酰胺酶),为多数ALL患者采用的方案,但L-ASP 有肝损害、胰腺炎、过敏反应、凝血因子及白蛋白合成减少这些不良反应。
推理:门冬酰胺酶可以将细胞清中的门冬酰胺水解为门冬氨酸和氨,而门冬酰胺是细胞合成蛋白质及增殖生长所必需的氨基酸。正常细胞有自身合成门冬酰胺的功能,而急性白血病等肿瘤细胞则无此功能,因而当用本品使门冬酰胺急剧缺失时,肿瘤细胞因既不能从血中取得足够门冬酰胺,亦不能自身合成,使其蛋白质合成受障碍,增殖受抑制,细胞大量破坏而不能生长、存活。
A、肝损害:基本上是套话,哪个化疗药没肝损害的?
B、胰腺炎:可能的机制:促进胰液分泌、增加胰液粘稠度使得排出困难、免疫损伤胰腺组织,所以在用药期间要保持低脂饮食(因为脂肪会促进胰液的分泌,更容易诱发胰腺炎)
C、过敏反应:“酶”,本质为外源性蛋白质,具有抗原性,故容易引起过敏反应
D、凝血因子及白蛋白合成减少:肝脏是合成凝血因子和白蛋白的重要场所,肝脏的损害必然会导致凝血因子和白蛋白合成的减少。
(参考文献连接:
http://wenku.baidu.com/view/111b4023af45b307e8719770.htm
http://wenku.baidu.com/view/bb4214c52cc58bd63186bd2e.html)
2)、缓解后治疗:
①高剂量阿糖胞苷(HD Ara-C):小脑共济失调 为神经毒性
②高剂量甲氨蝶呤(HD MTX):
A、黏膜炎
推理:四氢叶酸是一碳单位的载体,主要参与嘧啶嘌呤的合成,而MTX 是二氢叶酸还原酶抑制剂,阻断二氢叶酸还原为四氢叶酸,并阻断嘌呤嘧啶的生物合成,导致DNA 合成障碍,抑制肿瘤细胞增殖。抑制肿瘤细胞的同时也会造成正常细胞的更新受阻,尤其是口腔黏膜和骨髓细胞的更新。应用MTX造成骨髓抑制时,需要用甲酰四氢叶酸进行解救,因为它是四氢叶酸酯的衍生物,可与MTX竞争进入细胞内。
B、肝肾功能的损害(基本上是套话)
(2)、急粒:
1)、诱导治疗:
①DA方案:即柔红霉素(DNR)+阿糖胞苷(Ara-C),副作用同上。
②ATRA方案:
A、即非常著名的“全反式维甲酸诱导治疗”,主要用于M3的治疗。前面也谈到,M3的基因基础是PML-RARa,这个基因表达的PML-RARa蛋白使得PML蛋白丧失了其对细胞凋亡和生长抑制的调节,而全反式维甲酸和三氧化二砷能靶向地结合到这个基因上面去,促进PML-RARa蛋白的降解,起到治疗的目的。
B、维甲酸综合征:机制可能与细胞因子和粘附因子的表达增加有关,导致发热、肌肉酸痛和血管通透性增加(血管通透性增加以后,可以出现:肺间质的浸润导致呼吸窘迫、胸水、心包积液、皮肤水肿等,水跑出血管了,可以导致有效循环血量的降低,引起血压的下降、肾衰等)
(参考:http://wenku.baidu.com/view/6a798ad1c1c708a1284a4423.html)
2)、缓解后治疗:
①高剂量的阿糖胞苷(HD Ara-C)
②造血干细胞移植(HSCT)最后一招了
六、预后
急性白血病如果不经过特殊治疗,平均只能活3个月,有的急性淋巴细胞白血病和M3粒细胞白血病是可以治愈的,尤其是要患者坚持在缓解期的强化治疗。