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综述:强直性脊柱炎致病基因的研究

免疫科医师 · 最后编辑于 2022-10-09 · IP 山东山东
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这个帖子发布于 21 年零 349 天前,其中的信息可能已发生改变或有所发展。
强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)是一种主要侵犯脊柱,并可不同程度的累及骶髂关节和周围关节的慢性进行性疾病。它的病因和发病机制尚未完全清楚,遗传因素在强直性脊柱炎的发病中具有重要作用。随着人类基因组草图的完成,我们研究风湿性疾病遗传学基础的能力也大大提高了。充足的研究证据表明,强直性脊柱炎的发病与HLA-B27密切相关。但在疾病的总遗传危险性中,HLA-B27占16%~50%,这表明还存在HLA-B27以外的其他与强直性脊柱炎发生有关的致病基因。近几年对强直性脊柱炎致病基因的研究有了长足进展,以下内容对这些研究进行了综合论述。
一.  HLA-B27与强直性脊柱炎
HLA-B即人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)的B位点,是人类主要组织相容性复合体Ⅰ类基因表达于白细胞表面的产物。随着基因分型技术的提高,HLA-B27不再被看成是单个抗原,而是代表一系列紧密相关的抗原。HLA-B27本身具有血清学特异性,包括25种不同的等位基因编码到23种不同产物,通过血清学方法可对其进行检测:HLA-B*2701~B*2723。目前对HLA-B27与强直性脊柱炎的相关性认识较明确。自从Brewerton等在1973年首次报道了强直性脊柱炎与HLA-B27之间的关系,有关强直性脊柱炎的发病机制的研究也有了相当大的进步,许多人类和转基因啮齿类动物实验证据表明HLA-B27本身就是强直性脊柱炎致病基因。
(一)HLA-B27与强直性脊柱炎的流行病学关系
据流行病学调查,强直性脊柱炎病人HLA-B27阳性率高达90%~96%,而普通人群HLA-B27阳性率仅4%~9%;HLA-B27阳性者强直性脊柱炎发病率约为10%~20%,而普通人群发病率为1‰~2‰,相差约100倍。家系研究表明:HLA-B27阳性的强直性脊柱炎病人的一级亲属携带HLA-B27的概率为32%,其患强直性脊柱炎的危险性比一般人群高出20~40倍。
人口学研究发现,HLA-B27的23种亚型在世界不同地区和不同种族分布不同。B*2705和B*2702在高加索人群中多见,B*2703多见于非洲人群,B*2704是汉族人群中常见的亚型。在我国汉族人群中,B*2704和B*2705是强直性脊柱炎 的主要易感基因。B*2704是最常见的亚型,其在HLA-B27阳性的健康对照组与强直性脊柱炎患者组中存在率分别为50.85%和54.8%,而B*2705的存在率分别是40.68%和41.1%。在哥伦比亚,最常见的HLA-B27亚型是B*2702和B*2705。在强直性脊柱炎病人中很少观察到B*2706和B*2709,故有学者提出这两种亚型缺乏疾病相关性。「1」
(二)HLA-B27与强直性脊柱炎发病机制的关系
HLA-B27在强直性脊柱炎发病过程中的作用仍不清楚,目前有几种假说可以解释HLA-B27与强直性脊柱炎的关系
1.  分子模拟学说
HLA-B27与细菌相互作用引起关节炎的机制还不清楚。分子模拟学说在阐明强直性脊柱炎发病机制的理论中倍受瞩目。该学说认为细菌表面决定簇与HLA-B27抗原残基间具有共同结构,当机体针对病原菌发生免疫反应时,由于二者抗原类似而致交叉反应,或因结构相似而使机体对病原菌耐受,使感染持续存在而致病。已知的与强直性脊柱炎发生可能有关的病原菌是肺炎克雷伯菌,已证实该菌属固氮酶第188-193位氨基酸序列与HLA-B27抗原的第72-77位氨基酸序列完全相同。在29%HLA-B27阳性的强直性脊柱炎患者中测到针对该6肽的抗体,正常人中却无此抗体。此外,另有学者发现强直性脊柱炎患者大便培养中,肺炎克雷伯菌的检出率达79%,而正常人仅为30%。活动期强直性脊柱炎患者血清中针对该菌的IgA抗体滴度高于对照组,并与病情呈正相关。因此,肺炎克雷伯菌感染可能参与了强直性脊柱炎的发生,推测其通过分子模拟学说而致病,但对于HLA-B27阴性的强直性脊柱炎的发生无法解释。
2. 关节炎抗原假说
在众多假说中最为人们认可的是HLA-B27参与关节炎抗原的结合和递呈过程与强直性脊柱炎的发病有关。并认为关节炎抗原的植入使HLA-B27表达紊乱,利于细菌在宿主中存留。
研究表明HLA-B27作为一种MHCⅠ类蛋白质,可以与β2-微球蛋白混合形成一种结构来递呈短序列抗原缩氨酸为CTL识别。即HLA-B27分子可能通过向T细胞递呈一种关节炎抗原,从而产生直接的致病作用。如果这种假说成立的话,那么,那些结构不同而与疾病相关的HLA-B27亚型具有递呈某种(些)缩氨酸的能力,而那些与疾病无关的HLA-B27亚型则无这种能力。
关节炎抗原假说使研究转向定义HLA-B27亚型的缩氨酸递呈结构以及它们与强直性脊柱炎的关系。多种研究表明HLA-B27多态性影响了缩氨酸结合和T细胞抗原递呈的调节过程。由于在强直性脊柱炎病人中未发现HLA-B*2709,HLA-B*2709被认为与强直性脊柱炎无关。研究发现「2」,HLA-B*2709与HLA-B*2705不同之处在于氨基酸第116位组氨酸替代了天冬氨酸(HLA-B*2705是最常见的与强直性脊柱炎相关的亚型)。第116位氨基酸位于抗原结合槽的底部,可影响HLAⅠ类分子的抗原结合特异性。所以该处组氨酸替代天冬氨酸则会改变抗原结合槽的构形,使之与抗原结合发生障碍,关节炎抗原的植入过程中断。
在这一方面,最近另有学者提出强直性脊柱炎易感性与各HLA-B27亚型所表达的不同缩氨酸C末端残基相互关联「3」。将从HLA-B*2702和HLA-B2705分子上洗脱的缩氨酸C末端残基与HLA-B*2709的相比发现:HLA-B*2702和HLA-B*2705具有较大的特异性,而HLA-B*2709分子只接受C末端疏水性残基。与高加索人群患强直性脊柱炎有关的两种HLA-B27亚型(HLA-B*2702和HLA-B*2705)具有一个不同于HLA-B*2709的特点——缩氨酸C末端残基是酪氨酸。而在HLA-B*2709上是缬氨酸代替了酪氨酸,这大大减少了HLA-B*2709分子与关节炎抗原的亲和力。这表明酪氨酸存在于强直性脊柱炎相关HLA-B27亚型的C末端残基上,而不存在于非强直性脊柱炎相关HLA-B27亚型上。
2.  HLA-B27重链假说
对于HLA-B27重链具有致病作用的假说,最初是在转基因鼠的研究中提出的。转基因啮齿类动物实验研究表明HLA-B27重链在疾病发生中的作用,但这种机制可能与这些重链原有的功能不同。最近研究发现HLA-B27重链可能通过形成稳定的同二聚体或在生物合成后发生错构而发挥作用,与强直性脊柱炎的发生具有相关性。而关节炎抗原的植入则可促使HLA-B27形成同二聚体,这一点也支持关节炎抗原假说。
3.  HLA-B27对细菌—宿主间相互作用的影响。
另有学者研究细菌入侵宿主细胞的几个阶段:入侵宿主细胞,细胞内生存,从感染处迁移至关节,在关节处存留,逃避宿主细胞的防御。认为宿主如何适应侵入细胞内的细菌,肯定是反应性关节炎发生的关键。提出HLA-B27在宿主防御细菌的过程中发挥重要作用,从而影响了关节炎的发生发展。
二.可能的强直性脊柱炎致病基因
大量的流行病学调查和患者家系分析发现,强直性脊柱炎的发病机制中还涉及除HLA-B27以外的其他基因。
(一).LMP(low molecular weight polypeptide,低分子量多肽)基因
近年来研究表明,LMP基因与强直性脊柱炎发病可能存在一定关系。它定位于HLAⅡ类分子区,其编码产物与蛋白的加工有关。LMP2和LMP7为蛋白酶体的两个亚单位,参与蛋白的水解。实验表明,LMP2和LMP7受IFN-γ诱导而合成增加,作为功能单位进入蛋白酶体,从而改变了蛋白酶体的糜蛋白酶样水解活性,所以可能影响蛋白酶体在细胞内加工抗原的效率和肽谱,从而刺激机体产生免疫反应,诱发不同的病理过程。
Maksymowych等「4」发现,LMP2基因多态性在有AAU病史与无AAU病史的强直性脊柱炎患者间存在明显差别。前者纯合型BB占72.7%,后者为38.6%。同时发现LMP2基因多态性与强直性脊柱炎外周关节发病率存在相关关系。另有研究「5」表明LMP2基因 BB型或等位基因B频率增高不仅与强直性脊柱炎发生AAU有关,而且与单纯AAU发病存在相关关系。
纯合型BB与强直性脊柱炎合并AAU或单纯AAU发病存在相关关系,其原因尚不清楚。有研究发现,LMP2BB基因型一方面可能与HLA-B27存在连锁不平衡,另一方面又可能独立发挥作用。LMP2B编码的肽链上第60位氨基酸是.精氨酸,而LMP2A编码的为组氨酸。这种差别可能改变蛋白酶体的水解位点和对抗原的加工方式,从而产生了一个与HLA-B27结合的虹膜肽段,诱导T细胞产生对自身虹膜睫状体的免疫反应。而肽链上为组氨酸时,则可能加工产生一个引发自身反应T细胞耐受的竞争性高亲和力肽,从而不发生免疫反应。
(二).TAP(translating antigen protein,抗原转运蛋白)基因
近年来有学者提出编码TAP基因可能与强直性脊柱炎发病存在一定关系。它定位于MHCⅡ类区域的DQB1和DPB1位点之间,分TAP1和TAP2两种形式,二者相距约7kb,其编码产物是ABC(ATP-binding cassette)超家族的成员,功能是将与胞浆内的多蛋白酶体结合后的内源性抗原转运到内质网腔,与HLA-Ⅰ类分子结合,形成稳定的HLA-Ag复合物,然后才能表达于细胞表面并提呈给T细胞,TAP的多态性可使不同的肽转运至内质网。因此,不同个体的MHCⅠ类分子对同一大分子提呈的抗原片段可不同,从而是不同机体对同一抗原的免疫应答表现出个体差异。王保龙等「6」研究发现, 强直性脊柱炎患者(HLA-B27+)与正常人群(HLA-B27+和HLA-B27-)间TAP各等位基因频率的差异无显著性,可能是因为TAP1和TAP2的等位基因对强直性脊柱炎的易感性起较弱的叠加或拮抗作用。但国外有研究发现TAP1C和TAP2E在HLA-B27阳性者中频率增高,而在具有脊柱外疾病的强直性脊柱炎病人中TAP1B等位基因显著高于无脊柱外疾病的强直性脊柱炎病人和健康人。这提示TAP1位点的等位基因多态性可能影响强直性脊柱炎病人的疾病表现型。目前尚无研究表明TAP2位点的等位基因多态性与强直性脊柱炎的发病有相关性。
(三).TNF(tumor necrosis factor,肿瘤坏死因子)--α基因
众所周知,TNFα在感染的发生过程中具有重要作用。TNFα基因位于HLA-B位点附近。在研究定位在TNFα基因启动子区域-238和-376位点的基因多态性与强直性脊柱炎的关系时发现,TNF-238G可能与强直性脊柱炎发病有关,而TNF-376等位基因与强直性脊柱炎发病无关。最近的研究又发现TNF-238A启动子基因多态性可以增强HLA-B27阴性的原发性强直性脊柱炎病人的疾病易感性,对HLA-B27阳性的强直性脊柱炎病人没有影响。不同的TNFα启动子等位基因的作用与TNFα产物水平差异有关,同时它还可能影响了不同HLA-B27亚型与强直性脊柱炎的相关性。
(四). 细胞因子基因
除了TNFα基因以外,还有其他一些细胞因子基因,如:IL-1RA基因(白介素1受体拮抗基因)、IL-6基因、IL-10基因,也被认为是强直性脊柱炎的致病基因。越来越多的研究证据表明,细胞因子的分泌模式将影响强直性脊柱炎的病情进展,在关节炎患者的关节中主要是Th2型细胞因子模式,即低水平的TNFα及TNFγ和高水平的IL-10。由于细胞因子的生成受基因调控,因此认为细胞因子基因与强直性脊柱炎的发病有关。
(五).抗原受体基因
抗原在强直性脊柱炎发病中的作用不容忽视。最近在对305例女性强直性脊柱炎病人的抗原受体基因进行研究时发现该基因与抗原受体的抗原传递活性有关,而抗原受体基因中的CAG短序列重复代表了高度的抗原传递活性,提示该基因与强直性脊柱炎发病有关。
(六).MICA(major histocompatibility complex classⅠchain-related gene A,MHCⅠ类分子相关链基因A)
尽管很多研究者提出MICA可能是强直性脊柱炎的致病基因,但是近几年的研究显示MICA的多态性与强直性脊柱炎的发病机制无关。
(七).其他
强直性脊柱炎发病还可能与HLA-A9、HLA-B7、Bw22、B40、Bw42、Bw60有关。
综上所述,强直性脊柱炎发病与多种基因有关,除了已明确HLA-B27与强直性脊柱炎发病密切相关,其他可能的致病基因仍有待于进一步研究证实。
主要参考资料
1.Lin J; Lu H; Feng C ,Ankylosing spondylitis and heterogeneity of HLA-B27 in Chinese.Chin Med J (Engl) 1996 Apr;109(4):313-6
2.Maria Teresa Fiorillo,Giulia Greco,er al.The naturally occurring polymorphism asp116-->His116, differentiating the ankylosing spondylitis-associated HLA-B*2705 from the non-associated HLA-B*2709 subtype, influences peptide-specific CD8 T cell recognition. Eur J Immunol 1998 Aug;28(8):2508-16
3. Marina Garcia-Peydro,Mrrce Marti,et al.High T cell epitope sharing between two HLA-B27 subtypes (B*2705 and B*2709) differentially associated to ankylosing spondylitis. J Immunol 1999 Aug 15;163(4):2299-305
4. Walter P Maksymowych,Gian S Jhangri,et al. The LMP2 polymorphism is associated with susceptibility to acute anterior uveitis in HLA-B27 positive juvenile and adult Mexican subjects with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 1997 Aug;56(8):488-92
5. 丁海明,吕厚山,陈占昆,等.LMP基因多态性与强直性脊柱炎并发虹膜炎易感性关系的研究。中华风湿病学杂志,1999 Jun 3(2):111-113
6. 王保龙,苏虹,高萍,等。抗原处理相关转运体等位基因与HLA-B27检测呈阳性的AS的相关研究。中华医学遗传学杂志。2001 Jun;18(3):209-12











































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