【分享】重症感染治疗中，抗生素剂量的优化与应用
发布于 2012-09-17 · 浏览 1182 · IP 浙江浙江
这个帖子发布于 12 年零 229 天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。
学习下面文献，感觉重点是论述是美罗培南和亚胺培南的抗菌特性比较，先不说是否受生产厂商的影响，但总的抗生素学术领域对美罗培南反响较好，本院临床按新理论用药，效果也不错。
另一点， 最后一句话很重要，它反映出当前抗感染领域不同学术观点的搏弈：“如希望减少碳青霉烯耐药，与其限制碳青霉烯的使用量，不如减少整体抗生素的暴露量更有意义。”
重症感染治疗中，抗生素剂量的优化与应用 来源： 中国医学论坛报 2012-09-13 A13专题
芳菲
现任澳大利亚昆士兰大学教授，澳大利亚国家健康与医学科研委员会（NHMRC）研究员，皇家布里斯班女子医院临床药师顾问。Roberts教授的主要研究方向是在重症领域优化抗生素的使用剂量，过去5年发表了80多篇相关主题论文。
2012年7月23-29日，住友制药举办的第5季“平·治天下”国外专家巡讲先后在深圳、福州、武汉、济南和天津五座城市召开。广州医学院第一附属医院陈荣昌教授和深圳市第二人民医院冯永文教授，福建医科大学附属第一医院林建东教授和林其昌教授，华中科技大学同济医学院附属同济医院熊盛道教授和武汉大学中南医院李建国教授，山东大学齐鲁医院吴大玮教授，天津医科大学总医院陈宝元教授和巩路教授分别担任各分会场主席。
来自澳大利亚昆士兰大学罗伯茨（Jason Roberts）教授作为主要讲者，重点与大家探讨了重症感染治疗剂量的问题，中山大学附属第一医院郭禹标教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院张劲农教授和北京协和医院王郝教授和崔娜教授作了精彩翻译。此外，北京大学深圳医院杨虹医生、中山大学附属第一医院廖康教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院陈中举医生、北京大学人民医院王辉教授和天津医科大学总医院胡志东教授对中国美罗培南（美平）敏感性监测（CMSS）2010结果进行了深度解读，对医师了解国内药敏监测情况，提高重症感染治疗成功率有重要价值。
在ICU中依据PK/PD优化抗生素剂量
ICU患者为何需要抗生素剂量调整？
Roberts教授指出，早期、恰当、足量的抗生素治疗，是重症监护病房（ICU）中危重患者尤其脓毒症患者临床转归的重要决定性因素。因此，抗生素的合理使用须遵循如下原则：抗生素的抗菌谱充分而恰当，一旦出现感染临床症状尽早给药，并根据患者的病情给予有效剂量。长期以来，大多数临床医生认为良好的疗效取决于选择的抗生素，近年来研究发现，恰当的治疗时机和优化的抗生素剂量也非常重要，尤其对于ICU危重患者。因为这部分患者存在肝、肾、胃肠、心脏等各种器官功能障碍，影响了药代动力学（PK）参数，从而导致ICU危重患者抗生素用药剂量的改变。
对于ICU的脓毒症患者，受不同时期、不同器官状态的影响，每个患者的PK、药效动力学（PD）变化难以预测。例如，在感染早期，部分患者心输出量增加，继而肾血流增加，肌酐清除率增高，抗生素的血药浓度会下降；同时，由于毛细血管渗漏，蛋白结合率下降，表观分布容积（Vd）增加，也导致血药浓度下降。然而，随着病情发展到晚期，器官功能出现衰竭，肌酐清除率降低，导致抗生素的药物浓度升高（表）。因此，ICU患者抗生素的应用剂量应根据病情发展进行相应调整和优化，从而达到最佳疗效。
如何确定ICU患者的最佳抗生素剂量？
临床上，抗生素剂量的确定依赖于以下4个方面：可达到最佳杀菌效果的PK/PD相关指标、病原体的敏感性，药物的Vd（可能决定按时给药的血药浓度）和药物的清除率（决定下次给药的时间）。
PK/PD相关指标 对于时间依赖型抗生素，其目标是在延长的给药间隔内维持血药浓度大于最低抑菌浓度（MIC），具体多长时间可依据游离药物浓度（fT）＞MIC比例。基于人类数据的回顾研究发现，最佳目标可能为40%~70% T＞4~5×MIC。对于浓度依赖型抗生素，高水平的峰浓度可确保抗生素的杀菌效应，使得在较长给药间隔内可较好地发挥抗生素的后效应（PAE），可依据血药峰浓度（Cmax）/MIC比值。对于时间-浓度依赖型抗生素，则可依据曲线下面积（AUC）/MIC。不同的细菌、不同的抗生素，需要不同的AUC/MIC比率。分次给药、持续静脉给药有助于达标。
病原菌敏感性 ICU内的病原体对抗生素的敏感性下降，需要增加剂量以达到PK/PD目标值。
药物Vd Vd决定初始剂量（负荷剂量），受到疾病严重度、药物的脂溶性及患者水肿状态等影响。研究显示相同给药剂量在Vd较大时，血药浓度较低，当Vd大于正常时，就需较大的药物剂量。对于ICU患者，Vd随疾病严重度而增加（图1），且水溶性抗生素的Vd也会增加，因而这类患者的抗生素应用起始剂量应高于标准剂量。美罗培南为水溶性抗生素，对于败血症及连续肾脏替代治疗（CRRT）的患者，建议的负荷剂量是2 g，对于肾衰的患者，建议的负荷剂量为1 g，之后按照患者的肌酐清除率给药即可。
图1, Vd与疾病严重程度呈正相关
药物清除率
药物种类、药物间相互作用、患者身体状态等多种因素均可影响清除率，研究显示头孢类药物的肌酐清除率与药物清除率成正相关。因此，对于ICU患者，在肌酐清除率增加时，使用头孢类或碳青霉烯类药物时也应考虑增加剂量，以保证疗效。
此外，随着ICU中耐药病原菌逐渐增多，当抗生素MIC为4、8、16或32 mg/L时，是否可使用抗生素？答案是肯定的，但要注意根据PK/PD进行合理的剂量及输注时间调整。
2006年有病例报道，美罗培南2 g q8h联合治疗可有效控制MIC＞32 mg/L的复杂性腹腔感染（cIAI）。另也有病例报道持续输注美罗培南治疗Blakpc-2型碳青霉烯基因阳性肺炎克雷伯菌血流感染可达到感染控制和清除。由此可见，当致病菌MIC较高时，高剂量、持续输注美罗培南仍可控制感染。
折点改变对碳青霉烯类药物临床用药的影响
CLSI折点的调整及临床应用
随着革兰阴性杆菌对抗生素耐药在全球范围内越来越严重，美国临床实验室标准化委员会（CLSI）也调整了包括头孢类、碳青霉烯类等抗生素的折点（MIC mg/L）。根据2012年CLSI折点，对于肠杆菌科细菌，三代头孢的敏感由≤8下降到≤1，而≥4为耐药；碳青霉烯类中美罗培南、亚胺培南的敏感由≤4下降为≤1，厄他培南敏感由≤2下降到≤0.25。CLSI修改折点的同时也明确了折点对应的推荐给药剂量，建议美罗培南1 g q8h，亚胺培南1 g q8h 或0.5 g q6h。研究表明，如果细菌对碳青霉烯类的MIC≥4，患者死亡风险增加，而MIC≤2时，仍有16%的死亡率，这些证据支持碳青霉烯类折点降为≤1。按照2012年新折点，碳青霉烯类和头孢菌素类抗生素耐药率有所上升，如果敏感可用，耐药则不选择碳青霉烯类药物治疗。
在新折点模式下，根据药敏结果直接报告，更能体现临床疗效的相关性。
CMSS 2010结果解读
根据CMSS 2010数据，美罗培南和亚胺培南对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及铜绿假单胞菌的敏感性均较高，分别达98%、94%和72%以上。特别值得注意的是，比较美罗培南和亚胺培南的MIC 50（0.032对0.25）和MIC 90（0.125对2）可见，美罗培南均远低于亚胺培南（图2）。研究发现MIC越低，药物敏感性越高，受2012年CLSI折点调整的影响就越小。在2012年新折点标准下，美罗培南对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌的敏感性仍高达98.1%和70.8%，而亚胺培南则降为90%和48.1%（图3）。
图2,MIC值对2012年折点调整的影响
图3, 2012年折点的肠杆菌细菌和铜绿假单胞菌敏感率
此外，对于肠杆菌科细菌中的摩根摩根菌、奇异变形杆菌及普通变形杆菌，2012年CLSI折点对美罗培南的敏感率影响较小，而亚胺培南的敏感率降低非常明显，可能导致临床治疗失败。
对于鲍曼不动杆菌，美罗培南和亚胺培南的敏感性均较低，近年来对美罗培南和亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌也呈升高趋势，因此对于碳青霉烯耐药菌的预防和治疗应引起临床足够重视。碳青霉烯类应用史并非获得耐药的先决条件，无症状碳青霉烯酶肺炎克雷伯氏菌（KPC）携带者的一项流行病学调查提示，携带者占5.4%（16/298） ，其中仅18% 之前应用过碳青霉烯类药物。如希望减少碳青霉烯耐药，与其限制碳青霉烯的使用量，不如减少整体抗生素的暴露量更有意义。[2111301] （芳菲 整理）
另一点， 最后一句话很重要，它反映出当前抗感染领域不同学术观点的搏弈：“如希望减少碳青霉烯耐药，与其限制碳青霉烯的使用量，不如减少整体抗生素的暴露量更有意义。”
芳菲
现任澳大利亚昆士兰大学教授，澳大利亚国家健康与医学科研委员会（NHMRC）研究员，皇家布里斯班女子医院临床药师顾问。Roberts教授的主要研究方向是在重症领域优化抗生素的使用剂量，过去5年发表了80多篇相关主题论文。
2012年7月23-29日，住友制药举办的第5季“平·治天下”国外专家巡讲先后在深圳、福州、武汉、济南和天津五座城市召开。广州医学院第一附属医院陈荣昌教授和深圳市第二人民医院冯永文教授，福建医科大学附属第一医院林建东教授和林其昌教授，华中科技大学同济医学院附属同济医院熊盛道教授和武汉大学中南医院李建国教授，山东大学齐鲁医院吴大玮教授，天津医科大学总医院陈宝元教授和巩路教授分别担任各分会场主席。
来自澳大利亚昆士兰大学罗伯茨（Jason Roberts）教授作为主要讲者，重点与大家探讨了重症感染治疗剂量的问题，中山大学附属第一医院郭禹标教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院张劲农教授和北京协和医院王郝教授和崔娜教授作了精彩翻译。此外，北京大学深圳医院杨虹医生、中山大学附属第一医院廖康教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院陈中举医生、北京大学人民医院王辉教授和天津医科大学总医院胡志东教授对中国美罗培南（美平）敏感性监测（CMSS）2010结果进行了深度解读，对医师了解国内药敏监测情况，提高重症感染治疗成功率有重要价值。
在ICU中依据PK/PD优化抗生素剂量
ICU患者为何需要抗生素剂量调整？
Roberts教授指出，早期、恰当、足量的抗生素治疗，是重症监护病房（ICU）中危重患者尤其脓毒症患者临床转归的重要决定性因素。因此，抗生素的合理使用须遵循如下原则：抗生素的抗菌谱充分而恰当，一旦出现感染临床症状尽早给药，并根据患者的病情给予有效剂量。长期以来，大多数临床医生认为良好的疗效取决于选择的抗生素，近年来研究发现，恰当的治疗时机和优化的抗生素剂量也非常重要，尤其对于ICU危重患者。因为这部分患者存在肝、肾、胃肠、心脏等各种器官功能障碍，影响了药代动力学（PK）参数，从而导致ICU危重患者抗生素用药剂量的改变。
对于ICU的脓毒症患者，受不同时期、不同器官状态的影响，每个患者的PK、药效动力学（PD）变化难以预测。例如，在感染早期，部分患者心输出量增加，继而肾血流增加，肌酐清除率增高，抗生素的血药浓度会下降；同时，由于毛细血管渗漏，蛋白结合率下降，表观分布容积（Vd）增加，也导致血药浓度下降。然而，随着病情发展到晚期，器官功能出现衰竭，肌酐清除率降低，导致抗生素的药物浓度升高（表）。因此，ICU患者抗生素的应用剂量应根据病情发展进行相应调整和优化，从而达到最佳疗效。
如何确定ICU患者的最佳抗生素剂量？
临床上，抗生素剂量的确定依赖于以下4个方面：可达到最佳杀菌效果的PK/PD相关指标、病原体的敏感性，药物的Vd（可能决定按时给药的血药浓度）和药物的清除率（决定下次给药的时间）。
PK/PD相关指标 对于时间依赖型抗生素，其目标是在延长的给药间隔内维持血药浓度大于最低抑菌浓度（MIC），具体多长时间可依据游离药物浓度（fT）＞MIC比例。基于人类数据的回顾研究发现，最佳目标可能为40%~70% T＞4~5×MIC。对于浓度依赖型抗生素，高水平的峰浓度可确保抗生素的杀菌效应，使得在较长给药间隔内可较好地发挥抗生素的后效应（PAE），可依据血药峰浓度（Cmax）/MIC比值。对于时间-浓度依赖型抗生素，则可依据曲线下面积（AUC）/MIC。不同的细菌、不同的抗生素，需要不同的AUC/MIC比率。分次给药、持续静脉给药有助于达标。
病原菌敏感性 ICU内的病原体对抗生素的敏感性下降，需要增加剂量以达到PK/PD目标值。
药物Vd Vd决定初始剂量（负荷剂量），受到疾病严重度、药物的脂溶性及患者水肿状态等影响。研究显示相同给药剂量在Vd较大时，血药浓度较低，当Vd大于正常时，就需较大的药物剂量。对于ICU患者，Vd随疾病严重度而增加（图1），且水溶性抗生素的Vd也会增加，因而这类患者的抗生素应用起始剂量应高于标准剂量。美罗培南为水溶性抗生素，对于败血症及连续肾脏替代治疗（CRRT）的患者，建议的负荷剂量是2 g，对于肾衰的患者，建议的负荷剂量为1 g，之后按照患者的肌酐清除率给药即可。
图1, Vd与疾病严重程度呈正相关
药物清除率
药物种类、药物间相互作用、患者身体状态等多种因素均可影响清除率，研究显示头孢类药物的肌酐清除率与药物清除率成正相关。因此，对于ICU患者，在肌酐清除率增加时，使用头孢类或碳青霉烯类药物时也应考虑增加剂量，以保证疗效。
此外，随着ICU中耐药病原菌逐渐增多，当抗生素MIC为4、8、16或32 mg/L时，是否可使用抗生素？答案是肯定的，但要注意根据PK/PD进行合理的剂量及输注时间调整。
2006年有病例报道，美罗培南2 g q8h联合治疗可有效控制MIC＞32 mg/L的复杂性腹腔感染（cIAI）。另也有病例报道持续输注美罗培南治疗Blakpc-2型碳青霉烯基因阳性肺炎克雷伯菌血流感染可达到感染控制和清除。由此可见，当致病菌MIC较高时，高剂量、持续输注美罗培南仍可控制感染。
折点改变对碳青霉烯类药物临床用药的影响
CLSI折点的调整及临床应用
随着革兰阴性杆菌对抗生素耐药在全球范围内越来越严重，美国临床实验室标准化委员会（CLSI）也调整了包括头孢类、碳青霉烯类等抗生素的折点（MIC mg/L）。根据2012年CLSI折点，对于肠杆菌科细菌，三代头孢的敏感由≤8下降到≤1，而≥4为耐药；碳青霉烯类中美罗培南、亚胺培南的敏感由≤4下降为≤1，厄他培南敏感由≤2下降到≤0.25。CLSI修改折点的同时也明确了折点对应的推荐给药剂量，建议美罗培南1 g q8h，亚胺培南1 g q8h 或0.5 g q6h。研究表明，如果细菌对碳青霉烯类的MIC≥4，患者死亡风险增加，而MIC≤2时，仍有16%的死亡率，这些证据支持碳青霉烯类折点降为≤1。按照2012年新折点，碳青霉烯类和头孢菌素类抗生素耐药率有所上升，如果敏感可用，耐药则不选择碳青霉烯类药物治疗。
在新折点模式下，根据药敏结果直接报告，更能体现临床疗效的相关性。
CMSS 2010结果解读
根据CMSS 2010数据，美罗培南和亚胺培南对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及铜绿假单胞菌的敏感性均较高，分别达98%、94%和72%以上。特别值得注意的是，比较美罗培南和亚胺培南的MIC 50（0.032对0.25）和MIC 90（0.125对2）可见，美罗培南均远低于亚胺培南（图2）。研究发现MIC越低，药物敏感性越高，受2012年CLSI折点调整的影响就越小。在2012年新折点标准下，美罗培南对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌的敏感性仍高达98.1%和70.8%，而亚胺培南则降为90%和48.1%（图3）。
图2,MIC值对2012年折点调整的影响
图3, 2012年折点的肠杆菌细菌和铜绿假单胞菌敏感率
此外，对于肠杆菌科细菌中的摩根摩根菌、奇异变形杆菌及普通变形杆菌，2012年CLSI折点对美罗培南的敏感率影响较小，而亚胺培南的敏感率降低非常明显，可能导致临床治疗失败。
对于鲍曼不动杆菌，美罗培南和亚胺培南的敏感性均较低，近年来对美罗培南和亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌也呈升高趋势，因此对于碳青霉烯耐药菌的预防和治疗应引起临床足够重视。碳青霉烯类应用史并非获得耐药的先决条件，无症状碳青霉烯酶肺炎克雷伯氏菌（KPC）携带者的一项流行病学调查提示，携带者占5.4%（16/298） ，其中仅18% 之前应用过碳青霉烯类药物。如希望减少碳青霉烯耐药，与其限制碳青霉烯的使用量，不如减少整体抗生素的暴露量更有意义。[2111301] （芳菲 整理）
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