【转帖】复方丹参滴丸可进一步抑制血小板聚集
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2024-08-07
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重编标题(2024-08-07)
标题：
1，研究对象与方法
1，1，入选标准
1，2，排除标准
1，3，氯吡格雷抵抗定义
2，结果
2，1，基本临床特征和术前常规检查的比较
2，3，复方丹参滴丸治疗前后血小板聚集率变化
2．4．治疗方法
2，5，检测方法
2，6，有效性评价
2，7，安全性评价
3，讨论
(广州市红十字会医院心血管内科吴同果陈希伟韦建瑞赵强李彪薛芳)
本文摘自《广州医药》2012 年第43 卷第2 期26~29页
下正文全文
急性冠状动脉综合征（ACS）和经皮冠脉介入术（PCI）后的动脉血栓形成过程中，血小板激活、聚集是关键因素。因此，抗血小板治疗已成为ACS和PCI手术患者药物辅助治疗的基石，在临床上应用较多的抗血小板药物主要包括阿司匹林和氯吡格雷。目前部分患者尽管长期服用常规剂量的氯吡格雷( 300 mg 负荷量，维持量75 mg/d) ，临床上仍不能有效地防止血栓事件的发生，且血小板功能检测证实血小板聚集不能被有效抑制，但至今为止对氯吡格雷抵抗的治疗还没有确切、可靠的方法。有研究者选取氯吡格雷抵抗患者，给予氯吡格雷联合复方丹参滴丸治疗，通过观察治疗对血小板聚集功能的影响，从而探讨复方丹参滴丸是否对氯吡格雷抵抗患者起到补充治疗的作用。
复方丹参滴丸可进一步抑制血小板聚集
吴同果陈希伟韦建瑞赵强李彪薛芳
吴同果教授
暨南大学广东省广州市红十字会医院心血管内科主任、主任医师、教授、学科带头人和博士研究生导师。同时担任中国心力衰竭协会副主任委员，广东省医学会心血管专业委员会常委、结构性心脏病学组组长，广东省介入心脏病学会冠心病介入学分会副主任委员等职。主要研究方向为介入心脏病学、冠心病和心力衰竭。在冠心病介入治疗方面有丰富的临床经验，特别是对于急性冠状动脉综合征的急诊介入治疗及危重病人的抢救有很深的造诣。
研究对象与方法
入选标准 2009 年1 月至2010 年12月间，既往明确诊断冠心病（造影证实存在1支或1支以上冠脉狭窄≥50%），并坚持规范二级治疗且口服氯吡格雷75 mg/d治疗1 个月以上，因ACS入住我院的患者，包括急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）、急性非ST 段抬高心肌梗死（NSTEMI）和不稳定型心绞痛（UAP），且用电阻法检测血小板聚集，以二磷酸腺苷（ADP）10 μmol/L 为诱导剂测定全血血小板聚集≥5Ω。
排除标准①年龄＜ 18 岁或＞90 岁的患者；②凝血酶原时间超过对照1.5 倍或血小板计数＞450×109/L或＜100×109/L；③血红蛋白（Hb）＜90 g/L；④合并恶性肿瘤、活动性出血、消化性溃疡、严重心力衰竭（NYHAⅣ级）；⑤临床重要的实验室指标异常，包括转氨酶超过正常2 倍以上、血肌酐＞1.5 mg/dl 或肌酐清除率＜50 ml/min；⑥对氯吡格雷、复方丹参滴丸过敏者。
氯吡格雷抵抗定义患者尽管长期服用常规剂量的氯吡格雷（300 mg 负荷量，维持量75 mg/d），但临床上仍不能有效防止血栓事件发生，且血小板功能检测证实血小板聚集不能被有效抑制，用电阻法检测血小板聚集，以ADP 10 μmol /L 作为诱导剂测定全血血小板聚集≥5Ω。
治疗方法全部观察病例常规服用阿司匹林肠溶片100 mg/d ，氯吡格雷300 mg 负荷量后维持量75 mg/d，复方丹参滴丸270 mg，tid。观察分别在用药前、服用后7 天及30 天时ADP诱导检测血小板聚集水平，评估复方丹参滴丸对氯吡格雷抵抗患者血小板聚集功能的影响。
检测方法所有患者均抽取空腹静脉血3 ml 注进抗凝管，3.2%的枸橼酸钠防凝血，抽取后30 分钟内送至我院中心实验室，应用全血血小板聚集仪采用电阻法检测血小板聚集。
统计学方法数据统计用SPSS 13.0 软件包处理，连续变量采用均数± 标准差（公式 ± s）表示，治疗前后比较用配对t 检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。
结果
基本临床特征和术前常规检查的比较研究共入选67 例患者，其中男性39 例，女性28 例，年龄39~86岁，平均（67.3±10.8）岁，有高血压病史者45例（67.2%），糖尿病者29例（43.3%），未戒烟者11 例（16.4%），血浆胆固醇未达标者7 例（10.4%），其中STEMI 者5 例，NSTEMI 者13例，UAP 者49 例。患者治疗前后常规检查结果[如白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、丙氨酸氨基转移酶、血尿素氮、血清肌酐、超敏C反应蛋白、左室射血分数] 比较差异无统计学意义（P＞0.05）。
复方丹参滴丸治疗前后血小板聚集率变化 67 例患者联合复方丹参滴丸治疗前以ADP 作为诱导剂检测的血小板聚集水平为（ 8.9±3.7）Ω。联合复方丹参滴丸7天后，以ADP作为诱导剂检测的血小板聚集水平为（4.2±3.1)Ω。
联合复方丹参滴丸30 天后，以ADP 作为诱导剂检测的血小板聚集水平为（4.3±2.8）Ω。血小板聚集水平药物干预前后比较差异有统计学意义（P＜0.05）。
有效性评价67 例患者经复方丹参滴丸治疗7 天时41 例患者ADP 诱导血小板聚集水平＜5Ω，有效率为61.2%; 30 天时有42例患者ADP诱导血小板聚集水平＜5Ω，有效率为62.7%。
安全性评价试验过程中全部患者无死亡、再发心肌梗死等临床事件发生，无脑出血、消化道出血及泌尿道出血等出血并发症出现，试验前后未发现肝肾功能变化。
讨论
血小板激活在ACS 的发病和PCI术后的血栓形成等并发症发生方面发挥着重要作用，抗血小板治疗是抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，可有效减少血栓形成，减少患者临床急性心血管事件的发生。
氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类衍生物，体外无活性，口服后需经肝细胞色素P450 （CYP）酶系转化为具有活性的代谢产物。其活性代谢物可选择性地、不可逆地与血小板膜表面的ADP 受体（P2Y12）结合，隐蔽与之耦联的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 受体的纤维蛋白原结合位点，使纤维蛋白原不能与GPⅡb/Ⅲa 受体结合，并且阻断了由ADP 释放引起的血小板活化的扩增，抑制血小板的活化和聚集。此外，氯吡格雷可降低血小板膜蛋白P-选择素的表达，在ACS 和冠心病PCI 患者术中及术后抗血小板聚集中发挥重要的作用。
但在临床应用中发现规律服用治疗剂量的氯吡格雷的情况下，仍有急性心血管事件的发生，视作或定义为氯吡格雷抵抗。大多数学者认为氯吡格雷抵抗与ADP 受体P2Y12 基因的多态性、CYP3A4 的代谢活性、临床应用剂量不足、所处疾病状态时基线血小板活性不同、体质指数（BMI）超过25 kg/m2、胰岛素抵抗、个体胃肠道的吸收差异以及患者的依从性等因素相关。
有文献报告：减轻氯吡格雷抵抗可通过增加氯吡格雷负荷量或维持量、联用阿司匹林、使用新型血小板P2Y12 受体拮抗剂普拉格雷、GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂（阿昔单抗、替罗非班）、控制体重、治疗过程中应避免同时应用其他需CYP450 代谢的药物等方法，但临床应用存在一定的局限性。
复方丹参滴丸主要由丹参、三七、冰片组成，具有活血化瘀、理气止痛、扩张冠脉血管、增加冠脉血流量、防治心肌缺血和抗血小板聚集等功能，临床广泛用于冠心病的治疗。药理研究提示丹参具有脂溶性成分丹参酮和水溶性成分丹参素与丹酚酸等多种药理作用成分，通过抑制LDL-C 氧化、单核细胞黏附、平滑肌细胞迁移和增殖、泡沫细胞堆积、免疫炎性细胞因子表达和血小板聚集，发挥抗氧化和抗炎作用，稳定动脉粥样硬化斑块。
在本研究中，对67 例氯吡格雷抵抗患者给予联合复方丹参滴丸治疗，发现血小板聚集水平在治疗7 天后下降明显并可持续存在到30 天时无明显下降，治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.01），说明对于氯吡格雷抵抗患者，应用复方丹参滴丸治疗可进一步抑制血小板功能，降低血小板聚集水平，是氯吡格雷抵抗治疗的有益补充。
本研究在试验中，无脑出血、消化道出血及泌尿道出血等出血并发症出现，试验前后未发现肝肾功能变化，这为复方丹参滴丸的安全性提供了一定的依据。
总之，在冠心病治疗中复方丹参滴丸的应用较广，本组资料结果提示复方丹参滴丸在氯吡格雷抵抗患者治疗时能发挥进一步的抗血小板聚集作用，为氯吡格雷抵抗患者的治疗提供了一种补充治疗方法。但目前临床应用复方丹参滴丸循证证据较少，且缺乏与其他降低氯吡格雷抵抗治疗方法的比较，因此限制了复方丹参滴丸在抗血小板聚集方面的应用，今后应进行更深入的研究，为探讨复方丹参滴丸调节氯吡格雷抵抗患者血小板功能的药理机制和临床预后提供更多临床证据，使复方丹参滴丸进一步降低冠心病患者血栓事件风险。[1531601]
(广州市红十字会医院心血管内科吴同果陈希伟韦建瑞赵强李彪薛芳)
本文摘自《广州医药》2012 年第43 卷第2 期26~29页
