新型肠溶性包衣材料在药物制剂中的应用

1 前言

肠溶性包衣材料是药用制剂的重要辅料之一，主要用于避免药物在胃液中受到破坏和避免药物对胃的刺激作用，其性能优良与否将影响到制剂的质量及药物的生物利用度。目前，国外已开发应用的肠溶性包衣材料种类较多（大体有八大类），如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸（酞酸）酯（又称邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，以下简称HPMCP），肠溶性丙烯酸树脂Ⅱ号和Ⅲ号（国外分别称其为Eudragit L和S）、邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、虫胶、玉米朊、聚乙烯邻苯二醋酸酯（PVAP）、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS）等，但常用的一般为HPMCP、丙烯酸树酯Ⅱ号、Ⅲ号和CAP三种。目前，国内品种较少，应用较多的为近几年国内新开发的肠溶性丙烯酸树脂Ⅱ号和Ⅲ号及进口的HPMCP，包覆的药剂一般有阿斯匹林、红霉素、呋喃妥因、奥美拉唑、磷酸氯钙、盐酸喘速宁微囊、盐酸曲马呋喃、硝苯啶、地高辛和潘生丁等药物。丙烯树脂Ⅱ号Ⅲ号，虽然该辅料价格适中，应用较广，但溶解所需pH较高，溶解速度慢，薄膜粗糙，外观差，对包衣要求严格。若薄膜太薄，在胃液中易鼓泡破裂，若薄膜太厚则肠液中不溶解，造成排片现象，严重影响药物的生物利用度，降低了药物的疗效。

HPMCP是羟丙基甲基纤维素的酯类，随着苯二甲酸基含量的不同，可控制HPMCP快速崩解的pH值范围。根据其溶解pH值的不同，可分为HP55值和HP50型，HP55溶解所需的pH值为5.5，HP50型的pH值为5.0，而人体的十二指肠上端至下端的pH 5.0～6.0，因此HPMCP是一种在十二指肠的上端就能溶解的肠溶性材料，具有成膜性好、光亮细腻、性质稳定、安全无毒、崩解快等特点，特别是不受包衣膜厚度的影响，因此使药物具有较高的生物利用度，常用于肠溶性包衣材料缓释制剂、植入剂、梯度释药体系、掩味剂、口腔膜片微囊、微球等，另外还可用于养殖业、工业、生物技术等方面。目前该产品已在英国和印度等市场得到迅速推广。

2 产品性质

2.1 性质

HPMCP（HP55型）是一种白色或类白色粉末，无嗅无味，真密度1.65～1.82，视比重0.26～0.29，软化点200～210℃，可溶于水/乙醇、乙醇/丙酮、乙醇/二氯甲烷等多种混合溶剂及碱性溶液中，不溶于pH值5.5以下的酸性溶液以及水和乙烷中，在单一的乙醇中、甲醇中膨胀但不能溶解。

肠溶性聚合物主要区别

聚合物名称
简称
常用溶媒
备注

邻苯二甲酸醋酸纤维素
CAP
丙酮、醋酸乙酯/异丙醇，水（pH6.0）
溶于十二指肠末端，要求有增塑剂等略有亲水性的物质，但不稳定

丙烯酸树酯Ⅱ号

水（pH>6），乙醇/丙酮等
溶于微碱性溶媒，在小肠上段溶解。

丙烯酸树脂Ⅲ号

水（pH>7），乙醇/丙酮等
溶于微碱性溶媒，在小肠段溶解。

羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HP55型）
HPMCP
PH>5.5有机溶媒
溶解于十二指肠的上段


2.2 HPMCP的优越性

（1）HPMCP具有成膜性，且本身有可塑性，包衣时可不用或少用增塑剂，便可形成坚韧光亮的薄膜，既避免了增塑剂对人体的不良影响，同时能改善片剂的外观和提高片剂的强度。

（2）与丙烯酸树脂相比，具有溶解pH值低（5.5），药物溶出快，生物利用度高，对药物释放、吸收的影响均比丙烯酸树脂小，在十二指肠上端即可溶解。包衣操作简单，不受包衣膜厚度的影响。

（3）与邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）相比，因HPMCP化学结构中不含醋酯基，在贮藏期间，不会像CAP那样易游离出醋酸而引起药物变质。

（4）HPMCP性能稳定，在仓储条件下3～4年不变质。

（5）HPMCP安全无毒，无致畸作用，对人体无不良反应。

（6）HPMCP的分子量不同，其薄膜强度及抗人工胃液的能力不同，分子量越高，其强度及抗人工胃液的能力越强，如HP-55s形成的薄膜具有高的机械强度及较高的抗酸性能，可应用并防止在操作时易脆碎的片剂及颗粒和抗酸性较强的药物。

3 产品技术要求 Q/09FRT008-2001

项目
规格

HP-55
HP-55s

粘度（10% 20±1℃）
32～48
136～204

干燥失重
≤5.0%

羟丙基
5.0%～9.0%

甲氧基
18%～22%

邻苯二甲酰基
27%～35%

游离苯二酸
≤1.0%

燃烧残渣
≤0.2%

氯化物
≤0.07%

重金属
≤0.001%

砷
≤2ppm

灰份
0.2




4 用途

用作骨架材料制备骨架型缓释制剂，用作包衣材料制备多层包衣膜缓释制剂和微囊等。

（1）混合材料骨架缓释片：可采用邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等制备含盐酸曲马唑嗪300mg的缓释制剂，此种片剂的水溶性骨架材料中含有酸溶性药物和碱溶性辅料。口服后先释出首剂量，然后恒速持续释药，9小时后可释出76%的药物。

（2）多层包衣膜缓释制剂：邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素可与其他包衣材料合用分次对药物制剂包衣，制成多层包衣膜缓释制剂。例如，在片剂和颗粒剂等固体制剂的表面首先以高级脂肪酸（如硬脂酸或棕榈酸）包衣，然后在其外面再包一层由邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素同系物等组成的肠溶性包衣层。此种多层膜制剂可提高缓释制剂在贮藏期内肠溶性包衣膜的稳定性。

（3）固体分散体包衣缓释制剂：①硝苯啶缓释制剂。硝苯啶系一难溶于水的药物，以结晶型的药物制剂口服后生物利用度低，采用固体分散技术将药物分散于水溶性高分子聚合物聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素中制成制剂，口服后硝苯啶被迅速吸收可获得良好的生物利用度。然而，由于硝苯啶在体内消除迅速，抗高血压作用仅有维持几小时，将药物与肠溶性包衣材料采用固体分散技术可制成缓释颗粒：取硝苯啶60g和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素180g一起溶于2200ml混合溶媒，将此溶液喷雾于蔗糖颗粒（510g）表面，即形成含药的固体分散体包衣层。②地高辛、潘生丁缓释制剂。制法同①。将这两药物分别与肠溶性包衣材料以溶媒蒸发法的固体分散技术对空白颗粒包衣，所制备的缓释制剂生物利用度良好，且延缓了药物的释放。③可作为小丸，包衣材料制备缓释小丸，用作包囊辅料制备缓释微囊。④用于肠溶衣软胶囊（如吉诺通胶囊），采用HP55型与HPMC（60RT5）复配使用，HP：增塑剂：80%的乙醇水溶液=1.0 :0.4-0.6:3.0，代替动物明胶。⑤HPMCP还可用于掩味剂、植入剂、梯度释药体系，粘合剂，HPMCP还可用于养殖和生物技术等方面。