【摘要翻译】【原创】吸烟，尼古丁与帕金森氏病

【题目】Smoking, nicotine and Parkinson’s disease
【作者】Maryka Quik
【单位】The Parkinson’s Institute, 1170 Morse Avenue, Sunnyvale, CA 94089, USA
【文献来源】TRENDS in Neurosciences Vol.27 No.9 September 2004
【摘要】Epidemiological studies show that smoking is associated with a lower incidence of Parkinson’s disease (PD).This finding is important because it could provide clues
about therapeutic strategies for protection against this debilitating movement disorder. Smoke contains numerous chemicals that could be responsible for the apparent protective effect. Here, a role for nicotine is considered, because this chemical stimulates brain dopaminergic systems and provides some symptomatic benefit in PD. Nicotine also has a neuroprotective action. Putative factors and signaling pathways involved in the actions of nicotine are discussed. An understanding of the molecular basis for the reduced occurrence of PD in tobacco users is crucial for the development of intervention strategies to reduce or halt disease progression.
【全文翻译】
Trends in Neurosciences 2004年9月 27卷第九期
吸烟，尼古丁与帕金森氏病
Maryka Quik
美国帕金森病研究所 1170Morse Avenue，Sunnyvale，CA94089
流行病学研究表明吸烟者相关的帕金森病发病率较低。这个发现可以为对抗这种运动失调的疾病治疗策略提供线索。烟雾中包含大量与这种保护作用有关的化学物质。这里要考虑到尼古丁的作用，因为这种化学物刺激了大脑多巴胺能系统并且在改善帕金森病症状尚有一定好处。尼古丁同时具有神经保护的作用。这种作用中的假设的因子和信号通路被探讨。在烟草使用者中帕金森病发病减少现象的分子学基础对于减少或者终止该病的进程的干预策略的发展具有重要意义。
　　帕金森氏病是一种运动失调的疾病，在55岁以上的人群中发病率在1%左右。该病的特征是黑质纹状体多巴胺能神经元的选择性损害，从而导致运动障碍，包括强直、震颤、运动徐缓并且可能痴呆。帕金森病的病因学并不知道，尽管该病起源看起来是多因素的，可能发生于遗传和环境复杂的相互作用。最常用的治疗是多巴胺替代疗法。尽管开始时非常有效，但是左旋多巴治疗只能缓解症状而且不能阻止疾病的发展。此外，多巴的疗效随着时间的进展而逐渐降低而且病人同时受到药物所致的副作用的折磨。因而，采取干预措施使该病导致的神经变性进程延迟、停止甚至逆转显得非常重要。事实上确定相关的药理学的化合物的研究在现在正在进行中。包括尼古丁在内的用来试验的候选物质展现出很广的生物效应谱。
基于流行病学的发现吸烟者中的帕金森发病率较低，这是考虑到尼古丁作用的基本原理。的确，这是一个最有力的观察资料表明环境与帕金森病之间有联系。尽管烟雾中包含上千种化学物质，但提出尼古丁是一种可能的被择效应物质有两个原因。首先，尼古丁刺激在帕金森病中被选择性损害的纹状体多巴胺神经元。其次，再试验模型中尼古丁暴露可以保护神经元
免受损伤。在过去的50年中大于40组的不同调查者的独立研究一直观察到吸烟与帕金森病之间的反向关联。此外，吸烟的这种效应是剂量依赖的并且与吸烟支数相关。这种反向相关在前瞻调查中的发现与选择性死亡性相冲突，因为具有发生帕金森病倾向的个体并不简单的死于吸烟相关的疾病。一份报告显示这种发病率下降现象随着年龄的增长而消失，这暗示吸烟能延迟帕金森病的发生。尽管有许多问题存在，但是最近的一项在双胞胎中进行的研究证实了吸烟能降低帕金森发病的风险，从而使作者得出“吸烟的确有保护作用”的结论。
　　这篇论文的目的是为了考虑吸烟所致帕金森病发病率下降的机制，基于前面所述的各项原因我们重点关注尼古丁的作用。因为经典的尼古丁作用效应是通过刺激N型乙酰胆碱受体实现的，所以要着手解决这个问题首先需要简要的描述一下在黑质纹状体系统中受体亚型和神经元损害的变化。这种认识可以使得我们能够设计作用于大量所需作用受体同时副作用最小的药物，所以这一点很重要。其次，我们必须考虑受体介导和非受体介导的尼古丁效应，以及与之同时可能的烟草中其他物质所扮演的贡献（或者是主要）角色。最后，吸烟和尼古丁暴露在对抗黑质纹状体损害的动物模型中的一些矛盾的结果的基础将被讨论。鉴定性的检查这些数据可以为发现影响这种保护作用的生物学过程提供线索。

黑质纹状体中的特殊的ＮＡｃｈ受体的亚型
　　神经元的ｎＡｃｈ受体是五聚体陪体门控离子通道，是由α亚基（同数的受体）或者由α和β亚基（异侧的受体）组成的。鉴定受体亚基的组成正在被证实是具有挑战性的事情，应为在哺乳动物的大脑存在六种不同的α亚基（α２－α７）和三种不同的β亚基（β２－β４）表达。ｍＲＮＡ编码的α２－α７和β２－β４亚单位出现在黑质纹状体系统中，并且ｍＲＮＡ编码的α６和β３非常局限的定位在黑质。研究指出多聚体受体亚单位定位在纹状体和黑质，包括α4β2＊, α6β2＊,α4α6β2＊, α4α5β2＊, β3＊和其它亚型（星号表示其它ｎＡＣＨ受体亚型可能出现）。有趣的是，α６受体亚型被选择性的定位在黑质纹状体通路上，在大脑的其它区域只有有限的出现，这表明它们可能与纹状体的功能有特殊的联系。（图１和２）

图1。在猴脑黑质和纹状体的nACh mRNA和受体位点自放射成像分布。
（ａ）黑质纹状体通路示意图。多巴胺能神经元从黑质(SN)发出到尾状核（Ｃｄ）及壳核（Ｐｕｔ），后二者并称为纹状体；细胞体在在黑质中间部分的神经元细胞发出的神经纤维趋向尾状核和壳核的中间和腹侧区（灰线所示），反之，在黑质侧部的神经元发出的神经纤维更趋向侧部和腹侧区（紫蓝色线所示）。受体结合研究使用１２５Ｉ－ｃｏｎｔｏｘｉｎ－ＭⅡ来探测α３＊及α６＊ｎＡＣｈ受体显示在纹状体部有选择性的α３＊和／或α６＊ｎＡＣｈ位点存在，纹状体有尾状核和壳核组成。（ｂ）α３＊及α６＊ｎＡＣｈ位点同样存在于视束（ＯＴ）．另外，在黑质标记了有限的α６ｍＲＮＡ分布区（ｃ），它包含了发射神经纤维到纹状体的多巴胺能的神经细胞的细胞体。与之相对的是，用３Ｈ－ｃｙｔｉｓｉｎｅ测量到的α４＊ｎＡＣｈ受体非常广泛的分布遍及整个皮质（Ｃｘ）及大脑的其它区域，即α４ｍＲＮＡ．这种关于α３＊及α６＊ｎＡＣｈ受体亚型的选择性分布在啮齿类动物大脑内得到了相似的结论。Part (b) reproduced, with permission, from Ref. [15] q (2001) by the Society for Neuroscience; (c,e) reproduced, with permission, from Ref. [12] q (2000)
John Wiley and Sons, Inc.

黑质纹状体的损伤导致特殊的ｎＡＣｈ受体亚型的表达减少
在帕金森病中有黑质纹状体多巴胺能神经元的损失。因而，一个至关紧要的问题是：是否ｎＡＣｈ受体受到去神经支配的影响？同时，这是否对尼古丁给药后的后续效应产生影响？从黑质纹状体多巴胺能神经元选择性损伤的动物模型及帕金森病中所获得的结果显示选择性的nACh受体数量有明显的下降。在啮齿类动物和猴的纹状体中，尼古丁结合位点（α4*受体）和１２５Ｉ－ｃｏｎｔｏｘｉｎ－ＭⅡ位点均因损伤而减少，尽管可能在猴中存在比啮齿类动物更具有选择攻击性的１２５Ｉ－ｃｏｎｔｏｘｉｎ－ＭⅡ位点。在帕金森患者中同样有尼古丁结合位点和１２５Ｉ－ｃｏｎｔｏｘｉｎ－ＭⅡ位点的减少，同时 α3*亚单位的免疫反应性降低。猴和鼠的纹状体可以使用受体自放射现象技术探测，人纹状体的125I-α-银环蛇毒受体难以探测到，尽管在人脑纹状体中的α7*nACh受体的免疫反应特性已经被证实并且显示在帕金森病中该受体数并不下降。在鼠的脑中同样存在可以测量水平的125I-α-银环蛇毒位点，但在其在黑质纹状体损伤中并没有变化。这些发现暗示α7受体并不出现在纹状体多巴胺能神经终端。总之，综合以上的结论发现α2-α6*nACh受体在各物种黑质纹状体损伤中均有下降，而α7*nACh受体却没有。这些数据为使用靶点在α2-α6*nACh受体的药物来治疗帕金森病提供了试验基础。

nACh受体在调节多巴胺释放中所扮演的角色。
尼古丁的一项重要效应是调节黑质纹状体多巴胺能神经元末梢的多巴胺的释放。黑质纹状体损伤导致nACh受体下降的发现暗示尼古丁激活的多巴胺释放同样会因此而减少。事实上，在鼠中的试验显示，尼古丁激活的多巴胺释放量的下降与黑质纹状体损伤所致的nACh受体下降相平行。假设剩余的受体和它们的效应因子结合，并且这些受体并为被nACh分子饱和，那么某些能和受损的黑质纹状体中的nACh亚型结合的药物对治疗帕金森病将由一定的好处。尼古丁本身不是理想的药物，因为它能与中枢和外周的许多种nACh受体亚型相结合，并且它能产生有害的副作用和/或抵消作用在其它位点的正性作用。作用于nACh某些亚组的药物可能产生更高级的效应。Α6*nACh受体可能与这种现象尤其相关，因为该种受体是对激动剂诱导效应最敏感的亚型。

为何尼古丁激活的多巴胺释放可能对治疗帕金森病有效？
尼古丁对黑质纹状体多巴胺释放的调节是其作用于帕金森病的最可能的机制，因为该病的最主要的缺陷就是黑质纹状体功能的紊乱。通过强化尼古丁激发的多巴胺释放可以使运动症状得以立即改善和缓解，并且在长时间内对抗黑质纹状体的损害，基于以上观点出发，尼古丁的作用使人信服。

缓解症状——尼古丁可以作为促左旋多巴释放的辅助治疗用来缓解帕金森病的各种症状
尽管左旋多巴是用来治疗帕金森病的最好的药物之一，但是因为长期使用会逐渐产生许多不希望要的副作用所以受到很大的限制。降低左旋多巴的剂量是解决这一问题的一种方法，可是这种方案最终仍然是导致帕金森患者的病情进一步恶化。在灵长类动物中的研究表明，低剂量的左旋多巴协同给与尼古丁激动剂所产生的症状改善与给与大剂量的左旋多巴相似，尽管该法会导致诸如运动障碍等的运动系统并发症的的下降。这些数据表明：采用尼古丁的治疗，更好的说因该是选择性的作用于nACh受体亚型的尼古丁类的激动剂能够提高帕金森病的治疗效果。
神经保护——尼古丁减慢疾病的发展
此外，强化尼古丁激发的多巴胺释放效应也许可以减弱黑质纹状体的损害同时减慢帕金森病的发展进程。多项证据表明在杀虫剂及毒物中的暴露会导致黑质纹状体的损害。例如：1-甲基4-苯基-1，2，3，6-四氢嘧啶（MPTP）的活性代谢物就是一种能够导致帕金森病的神经毒素，其能够通过与与多巴胺相同的摄取机制选择性的转运进入神经元。一旦进入神经元，ＭＰＴＰ就会干扰黑质纹状体的功能并最终导致神经末稍的变性。尼古丁治疗减弱通过刺激多巴胺的释放从而与毒素竞争进入神经末梢来减弱黑质纹状体的损害。在神经末梢的毒素越少其对神经细胞的损害可能越少。尼古丁的神经保护作用除了刺激多巴胺释放的直接作用之外，仍然存在其他的潜在机制，我们将进一步探讨。

图2.在黑质纹状体损害中的纹状体nACh受体的各种不同改变。计算机自放射成像图描绘出黑质纹状体损害对多巴胺转运体的影响以及nACh受体在人（a），猴（b）和啮齿类动物纹状体中的数量。左边一列显示的是多巴胺转运体，第二列显示的是125I-a-conotoxinMII (Ctx;即 α3* 及 α6*型nACh受体)，第三列是125I-epibatidine (Epi;即α2*, α3*, α4*, α5*和α6*型nACh 受体)，最右边的是125I-α-bungarotoxin (Bgt，即α7*型 nACh受体)。作为多巴胺能神经元末梢的多巴胺转运体在各物种中的表达下降了约90%。125I-a-conotoxinMII结合率的下降与多巴胺转运体的下降平行，在黑质纹状体损害的小鼠和猴的纹状体中α3* 和/或 α6*位点少了90%。在帕金森患者的纹状体中125I-α-conotoxinMII位点少了50%。用受体自放射显影技术在人、猴和大鼠的纹状体中几乎检测不到α-bungarotoxin受体，它出现于小鼠的纹状体中，但不因纹状体的损害而改变。尽管如此，使用选择性与α7亚单位结合的抗体探测到的人α7nACh受体的表达并不因为黑质纹状体的损伤而变化，这与用小鼠试验得到的结果一致。综上所述，α2-α6*受体亚型在各物种的黑质纹状体损害中均有下降。注：Cd，尾状核；Cx,皮质；MPTP，1-甲基4-苯基-1，2，3，6-四氢嘧啶；Put,壳核；St,纹状体。Part (a) reproduced in part, with permission, from Ref. q (2004) Blackwell Publishing; (b) MPTP DAT section and 125I-epibatidine sections reproduced, with permission, from Ref. ; (c) reproduced in part, with permission, from Ref.

图3.nACh受体在黑质纹状体通路中的定位。通过使用放射性配体结合，免疫细胞化学和免疫沉淀法共同得到的结论显示在黑质和纹状体有不同的nACh受体的定位。Α3和/或α6*亚型显示主要分布在多巴胺能（DA）神经元，α4*受体在多巴胺能神经元和非多巴胺能神经元均有分布。后者可能包括纹状体胆碱能中间神经元和纹状体发出到苍白球和黑质的中间棘状GABA能神经元。与此相对的是α7*位点看起来广泛的出现在非多巴胺能通路上，包括从皮质来的谷氨酸能的输入神经。
尼古丁可能作用于帕金森病的其他机制
大量的文献显示尼古丁可以对抗培养系统中的不同毒素的毒性作用，包括对抗MPTP诱导的黑质纹状体的毒性作用。这些体外试验的结论同样能扩展到体内。在啮齿动物的模型中吸烟及尼古丁暴露能够对抗黑质纹状体的损害。但是这些实验的重复性确是一个问题，因为只有少数研究显示具有保护作用。鉴别这些矛盾的生物学基础很重要，因为这些为我们探究在神经保护中的机制和影响因子提供了线索。这些知识同样能解释为什么只有50%的吸烟者能对抗帕金森的发病。附1提供了一个相关问题的讨论。
通过受体介导的神经保护机制
对抗脑内的谷氨酸盐以及其他毒物的保护作用是通过刺激α7*nACh受体产生的。尽管如此，有证据指出，非α7*nACh受体—可能是α4*亚型在尼古丁介导的对抗黑质纹状体损伤中扮演某种角色。进一步的发展亚型特异性配体将会帮助解决这个问题。因为Ca2+通过受体流入，并且nACh受体激发的效应是Ca2+倚赖的，所以Ca2+可能是细胞内信号级联反应的第一步。不同的下游通路和进程然后顺序激活，包括氮氧化环GMP通路，半胱氨酸天冬氨酸酶，凋亡信号以及其他。免疫调节剂，例如白介素IL-1α，IL-1β，IL-6以及肿瘤坏死因子α，同样由尼古丁暴露触发。这些信号机制的激活而后通过抑制毒素诱发的细胞凋亡产生神经保护作用，并增加对维持神经元维持、存活和再生非常重要的神经生长因子的表达。
表１.在啮齿类动物，猴和人黑质纹状体损害中纹状体非α７＊受体的下降量。

ａ．啮齿类和猴的黑质纹状体损害的动物模型是通过给与１－甲基4-苯基-1，2，3，6-四氢嘧啶（MPTP）或者６－羟基多巴胺制作的。总之在帕金森患者脑中的受体数的下降与此动物模型平行。短横线表示未做该实验；星号表示可能有其他的ｎＡＣｈ受体亚单位的出现。使用α２，α３，α４，α５，α６和α７选择性ｎＡＣｈ受体抗体的免疫沉淀反应可以通过抗体来显示哪种ｎＡＣｈ受体包括亚单位更易下降。
ｂ．采用亚型特异性的抗体研究的某些实验显示α３ｎＡＣｈ受体并不改变，然而用放射性核素标记的ｅｐｉｂａｔｉｄｉｎ结合试验在黑质纹状体损害中其是持续下降的。
ｃ．作者Ｍ．Ｑｕｉｋ等人，未发表。

图４．在小鼠纹状体中黑质纹状体损害之后由尼古丁激发的多巴胺释放的减少与由去神经支配诱导产生的ｎＡＣｈ受体的的减少的配对比较。研究发现，在预先用１－甲基4-苯基-1，2，3，6-四氢嘧啶（MPTP）处理过的小鼠纹状体中，尼古丁激发多巴胺从纹状体的突触体中释放出来。（a）在黑质纹状体损害之后尼古丁激发的多巴胺释放名明显减少（以每分钟分解量衡量，dpm）；（b）在小鼠中，这种减少看起来是由于尼古丁激动的α4*和α6*nACh受体总数减少所致。这是通过测量在存在和不存在30nM的α-conotoxinMⅡ的情况下尼古丁激发的3H-多巴胺的释放得到的结论。α-conotoxinMⅡ是能与小鼠脑中α6*nACh作用的陪体。因而，在α-conotoxinMⅡ存在的情况下多巴胺的释放是通过刺激α4*nACh受体实现的。由α6*nACh受体介导的释放成分不同于总多巴胺释放以及α-conotoxinMⅡ存在情况下的多巴胺释放。

非受体介导的保护机制
虽然我们把目光主要集中在受体介导的保护作用上，但尼古丁可能同样具有不作用于nACh受体的更直接的作用。例如，尼古丁可能通过改变单胺氧化酶的活性来加速消除毒素或者改变毒物的构型。尼古丁可能同样是一种抗氧化物同时能够抑制电子转运链中的复合物Ⅰ，因而降低各种氧化物的水平。此外，尼古丁通过作用于细胞色素酶P450家族从而刺激药物代谢酶。CYP2E1，CYP2B6和CYP2B1分布在脑的多巴胺能区，并且能被低剂量的尼古丁多诱导。酶的激活可以强化毒素的代谢，因而可以降低毒物的水平并减少神经损伤。如果尼古丁是通过非受体机制发挥作用的，那么尼古丁的激动剂效应则比较小，例如，右旋尼古丁非常有用，因为它的受体介导的副作用最小。
另外一种假设或者可能是上述假设的补充是：尼古丁代谢物产生的效应归于了尼古丁。吡啶吡咯酮是一种有趣的独特的复合物，它是一种寿命很长的初级代谢物，并且能够通过非受体介导的机制对培养细胞产生神经保护的特性。另外一种尼古丁的代谢产物去甲烟碱能减少β淀粉样变性。令人信服的是，像去甲烟碱这样的代谢物能够阻止α-synuclein的聚集，并且减少PD的病理学发生，他们在早老性痴呆症中扮演着相似的角色。
附1.PD和实验模型的矛盾
尽管吸烟与PD发病的下降之间有不可置疑的关联，但是在动物实验中得到的抗神经毒性作用仍产生了一些矛盾的结果。这不是我们所期望的，有两个原因，其一，PD的病因学和其自然发展的分子学基础目前并不知道。这个观点是动物模型局限性的主要方面：模型仅仅是疾病的某些方面的镜像，这一点必须明确说明。第二，烟雾中真正对抗PD的物质并不明确，简单的说试验研究只测试了其中的一种成分。矛盾产生的可能的理由在下面列出。
（ⅰ）PD的动物模型
神经变性的机制，形态学的改变和行为学的终点会因为物种（如小鼠大鼠或侯）和黑质纹状体损伤的性质的变化而变化。例如，通常使用的神经毒素1-甲基4-苯基-1，2，3，6-四氢嘧啶（MPTP），6-羟基多巴和甲基苯丙胺，以及最近发现的包括鱼藤酮和白草枯，这些都会损伤黑质纹状体系统，但是各自的分子机制稍有不同。另外，切断黑质纹状体通路可以产生独特的病理进程。
（ⅱ）神经元变性进程的持续时间
PD会自然的发展并且持续很多年。然而，动物模型往往是急性的，最好的不过是半慢性的（例如发生超过数周），最主要的是由于发病基础和时程的限制。这些动物模型是PD正当的反映。慢性模型从而显得至关重要。年龄是另外一个重要的可变因素—绝大多数实验是采用年轻的动物，然而PD是在年长的个体中发生的。非控制的环境和遗传因子在PD的神经变性进程中同样有影响。
（ⅲ）疗法
药物剂量和治疗时间（天到年）是另外两个明显的变量。治疗方法（间断或持续）同样会影响到神经保护因子的作用效果。在长期给与低剂量药物的治疗过程中尼古丁受体很快的去敏并且上调。因此，这样的治疗方法与间断疗法得到了不同的结果。
（ⅳ）单一药物疗法并不充分
烟草成分的联合使用可能可以模拟吸烟对抗黑质纹状体的损害作用。

以上的这些因素在外推动物试验到PD时都需要考虑到。PD本质上可能是由多个因素起源而最终得到同一个结果的疾病，这些作用因素可以是内源的也可以是外源的各种因素对黑质的损伤。因此，各种不同的动物模型对该病的模拟度决定于PD的病因学。

尼古丁治疗对PD是否有效？
吸烟能够对抗帕金森的发现又进而产生了另外一个问题：尼古丁治疗到底是仅仅缓解PD的症状还是能够产生神经保护作用？最初的报告显示用尼古丁贴膜或尼古丁口香糖来进行的尼古丁替代疗法可以缓解PD的某些运动障碍。近来，一些小规模的临床试验测试了短期尼古丁疗法对改善PD运动和认知损害的作用。这些实验得到了不一致的结论。有一个研究报道了其对运动和认知功能有较小的改善，该实验未采用盲法对照并且效应小。与此相反的是Ebersbach等人的实验显示患者的运动机能反而下降了，在其他两个实验中尼古丁并未产生效应。这些负性的结果的产生肯能与给药的方式有关，与吸烟的方式不同的是这种贴膜持续的给药可能会诱导慢性的受体下调。这种低效应还与未使用能作用于PD中受损的受体定向性尼古丁类药物有关。这些新发展的nACh受体药物在治疗早老性痴呆的记忆衰退中使用广泛，然而在治疗PD中尚未试用。这些药物可能治疗PD后期的主要的认知功能减退有好处。
烟草的其他产物的有何作用？
除尼古丁之外，烟草产物中的大量物质可能对改善PD产生生物调节功能。吸烟与脑内的单胺氧化酶B的活性下降（40%左右）相关联，这种效应并非尼古丁所介导（最起码不是主要的）。这样可以通过降低脑内过氧化氢（多巴胺代谢中的一个次要的产物）的水平从而降低PD的发病，还可以通过减少各种内源性或外源性的复合物经酶转化生成有毒的代谢物来减少PD发病。烟草产物中可以抑制单胺氧化酶的成分包括2,3,6-三甲基-1,4-napthoquinone,该物质在小鼠实验中同样能够对抗神经毒素的作用。其他的诸如思来吉林（食欲抑制药）和rasagiline之类的单胺氧化酶抑制剂同样用于PD的症状治疗，它们可能同样具有神经保护的潜能。更深入的研究可能发现烟雾中能减弱PD病理的其他成分。

结论及将来面临的挑战
系统地回顾现有的文献我们发现在吸烟与PD之间存在不可否认的反向关联，那就是PD的发病率在吸烟者中出乎意料的降低。目前面临的挑战是鉴别出到底哪个活性成分发挥了这样的效益。这并不是一项简单的任务应为我们所感兴趣的成分在PD症状出现前许多年就有暴露。将来研究的一些关键问题在附2中列出。虽然尼古丁的作用被人们关注，但是烟草中所包含的其他化学成分的作用不能被忽略。结下来的一个问题就是尼古丁及烟雾的其他成分的作用模式以及推断信号传导机制（在图5中概述）.解决这些问题就可能为解决吸烟为PD提供神经保护作用的分子学基础的研究提供关键的理论。这对研发治疗学上的靶标药物非常重要。

吸烟对帕金森病有益的潜在的机制。烟雾中包含大于4000种可能对PD有益的化合物。目前我们把目光聚焦在尼古丁上，因为其有刺激黑质纹状体释放多巴胺的能力同时其还具有对抗神经毒素的神经保护功能。尼古丁可能通过直接影响诸如单胺氧化酶（MAO）和膜细胞色素P450家族来发挥效用，通过调节线粒体复合物Ⅰ的活性来减弱线粒体的功能进而减少神经元的损害。或者直接作为抗氧化物来发挥作用。尼古丁还可能通过作用于nACh位点发挥作用。由于nACh受体的活化，许多神经信号通路被改变，其中含包括控制神经递质释放的突触前通路以及包括凋亡、坏死、免疫调节和营养因子产生的突触后通路。像吡啶比咯酮和去甲烟碱可能同样用效用。简写：AA，花生四烯酸；BDNF 脑源性神经营养因子；ERK，细胞外信号调节蛋白激酶；FGF-2纤维母细胞生长因子；IL，白介素；MAPK，有丝分裂原活化蛋白激酶，nNOS,神经元一氧化氮和成酶；PKC，蛋白激酶C。PLC，磷脂酶C；ROS，过氧化物；TNFα，肿瘤坏死因子α。
附2.将来研究的关键问题
（ⅰ）哪种化学物质介导了吸烟所致的神经保护效应？
●  尼古丁？
●  烟雾中的其他复合物？
●  以上物质的联合作用？
（ⅱ）如果包含尼古丁，它是如何发挥作用的？
这是以后制定治疗方案的关键点。
●  通过受体相关的机制？（如果是这样，是哪种受体亚单位？能通过药物作用于它们吗？通过什么机制产生营养效益，抗炎还是其他）？
●  非受体介导的机制（举例来说：酶诱导，抗氧化特性还是其他）？
●  受体和非受体机制的联合介导？
（ⅲ）目前的体外模型和PD拟合度有多少？
动物模型要尽可能的模拟人体的状态。因而以下几点需要顾及到。
●  损伤的性质（也就是用来研究的特异性神经毒素）
●  黑质纹状体损害的时间（急性还是慢性）
●  尼古丁治疗的性质（慢性还是间歇）
●  物种（举例说,啮齿类还是猴）
●  性别
●  动物的年龄
●  遗传易感性。