（综述）口服制剂中表面活性剂的作用

口服制剂中表面活性剂的作用

凡能使液体表面张力下降的物质称为表面活性剂，在口服制剂中应用的主要是阴离子型表面活性剂如脂肪酸盐、硫酸脂盐如月桂醇硫酸钠、磺酸盐如二辛基琥珀酰磺酸钠和十二烷基磺酸钠；非离子型表面活性剂如聚乙二醇型(包括聚氧乙烯脂肪醇醚和聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯脂肪酸脂如卖泽类、聚氧乙烯蓖麻油衍生物)及多元醇型如司盘,吐温类,甘油和单硬脂肪酸甘油脂;两性表面活性剂有氨基酸型,甜菜碱型;天然表面活性剂有阿拉伯胶,明胶,皂甙,海藻酸钠和胆甾醇等。表面活性剂在药剂中的作用是增溶，乳化，润湿，去污，杀菌，消泡和起泡等。在口服制剂中，表面活性剂在片剂中作为润湿剂,粘和剂,崩解剂和润滑剂；在包衣如糖衣、肠溶衣和薄膜衣中作为包衣物料之一以及应用在在缓控释制剂中。表面活性剂还可作为肠吸收促进剂以提高药物通过肠黏膜吸收。
一.表面活性剂在口服制剂中的传统应用
1.在片剂中的应用：由于表面活性剂不断的开发应用，作为各种剂型的辅料，特别是片剂的辅料，使片剂质量得到提高，如杜灭芬喉片易被硬脂酸镁，淀粉，糊精等吸附而失去抗菌活性，改用阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠则可提高疗效和含量。[1]
1．1 润湿作用：表面活性剂分子结构中的两亲分子吸附于固体表面，形成定向排列的吸附层，降低界面自由能，从而有效改变固体表面的润湿性质，也能提高液体的润湿能力，一些疏水性强的药物，因其疏水性，服用后不被体液润湿，往往不能崩解而整粒排出，如氯霉素棕榈酸酯（无味氯霉素）片，就有这种情况，而在制片时加入表面活性剂（吐温80大约0.2%）可使体液润湿，促使崩解。[2]
1．2 作为片剂中的粘和剂：有聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮等。Miller等[3]曾用甘油硬脂酸脂，氢化蓖麻油，PEG4000和PEG6000等作非那西汀，干燥氢氧化铝凝胶，乳酸钙，干燥硫酸亚铁，碳酸氢钠，美鼠李浸膏等片剂的干燥粘和剂，结果以15%-25%PEG4000和PEG6000的效果最佳。
1．3 作为片剂的崩解剂：
1.3.1影响片剂的溶出性能：表面活性剂可增大药物的溶出速度，月桂醇硫酸钠使苯茚二酮片剂的溶出速度明显加速，二辛基磺酸钠，能增加各种磺酸类药物的速度和吸收。岩白菜片处方中以辅料低取代羟丙基纤维素，吐温-80，淀粉为3因素，并以体外溶出参数为指标进行正交实验，结果辅料中影响片剂溶出度的因素是羟丙基纤维和吐温-80，有效成份溶出快，质量稳定。[4]
1.3.2．为促崩剂：它的机制不是直接影响崩解度，而是减低崩解剂的表面张力，使易吸水膨胀崩解，缩短崩解时间，促进崩解剂的崩解，为辅助崩解剂或促崩剂。Fuchs[5] 用各种表面活性剂实验以不同量加入片剂，观察对崩解度的影响，发现有的表面活性剂能加速崩解，有的与主药相互作用形成大分子物而更加崩解快。经实验：在10万片中，加20ml吐温-80于外加淀粉中混匀，然后加到颗粒中压片，不但崩解度符合规定（崩解时间〈15min〉，同时还解决了裂片现象。[6] Coper[7] 曾用21种表面活性剂以增进乳酸钙，氯化铵碳酸氢钠，阿司匹林等片的崩解速度，结果以表面活性剂用量为0.2%与10%淀粉合用效果最佳，并证明有协同作用，可使崩解时间比两者单用为短，所用表面活性剂以  Manoxol OT与Aerosol MA最好。以0.2%月桂醇硫酸钠加入息宁片，再加20%淀粉浆，可加速片剂的崩解。月桂醇硫酸钠也可显著改进阿米妥片的崩解状况，时间由5分钟缩短为40秒。
1. 4 片剂的润滑剂：硬脂酸镁是表面活性剂中最早作片剂的润滑剂，[8][9]一般用量为0.3%-1%，它是疏水物，对吸湿性的颗粒很有效，但用量过多会影响片剂的崩解度或产生裂片。在制备碳酸氢钠片，抗坏血酸片，乳酸钙片时，将聚乙烯单因硬脂肪及聚氧乙烯月桂醇溶于丙酮加入颗粒中作润滑剂，产品优良，崩解比硬脂酸作润滑剂时快。[1]
1. 5 作片剂包衣物料：表面活性剂用于片剂包衣物料有非离子如聚乙二醇类，吐温类，聚乙烯吡咯烷酮；阴离子如月桂醇磺酸钠，二辛基琥珀；天然的如阿拉伯胶等。
1.5.1 作糖衣物料：Schalker[10]用二辛基琥珀酸磺酸钠（AOT）代替糖衣，具有着色，味道，坚固度均好，毒性又小，耐热，耐光，包衣工时短，成品外观好，崩解时限短等优点。
1.5.2 作为肠溶衣物料：PVAP聚乙烯醇醋酸-苯二甲酸酯是一种新的肠溶衣材料[11]，已收载于美国药典第21版，对PVAP进行广泛毒理研究，制备简单，成本低，化学性能稳定，成膜性较好，抗胃酸能力强，肠溶性可靠，包衣简单等优点。
1.5.3 作为薄膜包衣材料：非离子有羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，苯二甲酸纤维素，丙烯酸树脂，阴离子的有二辛基琥珀酰磺酸钠，具有耐光耐热，外观好等优点。Willian[12]研究二辛基琥珀酰磺酸钠Aerosol OT作片剂薄膜包衣，指出本品毒性低，包衣能抗热及抗破损，不受环境湿度影响，而且工序较简单，包衣时间节省，崩解时间快，体积减小。
1.6 作为片剂缓释剂和控释剂：缓释片加入非离子表面活性剂作为阻滞剂，能延缓药物在机体内的释放过程，从而延长药物的疗效。李红琴等[13]采用交联聚乙烯吡咯烷酮，卡波普，微晶纤维素等材料直接压片，制得甲硝唑滞留形缓释片，并进行了体外释放度的研究，得出体外漂浮性良好，具有较好的缓释效果，体外释放行为符合一级释放动力学方程。我国制成的二硝酸异山梨醇长效片以海藻酸钠为基质的凝胶骨架片，能维持药效20小时左右。[14]控释氯化钾是用醋酸纤维，海藻酸钠液等为骨架的控释片，开始2小时释放药达50%，以后8小时再逐渐释放其余50%，释药机制为微孔膜控制的零级模式。[15]
1.7 在片剂中对药物稳定性和疗效的影响:
1.7.1稳定性影响:有人作过三硝酸甘油舌下片的稳定性研究[16]，加入表面活性剂PEG400等，可防止片剂间硝酸甘油的相互迁移。三硝酸甘油片在贮放过程中，因有挥发性，挥发后易溶解或吸附在包装材料上，还发现片子间有相互迁移的现象，加入PEG可防止硝酸甘油的迁移，Pikal用隙透法，269K作等温吸附线和以电子显微镜扫描技术对三硝酸甘油片的蒸气压进行了研究：加入PEG400作稳定剂的作用不是延缓挥发速率，而在于使蒸气压下降，从而可减小片剂间的迁移。  。
1.7.2 对药物疗效的影响:无味氯霉素片剂中加入表面活性剂吐温-80,发现可大幅度提高血药浓度。无味氯霉素本身并无抗菌活性，只有在胃肠道中被酶水解而释放氯霉素后方有抗菌活性。无味氯霉素是疏水性物质，加入吐温-80可增加其亲水性，有利于酶解过程，从而提高血药浓度。[17]
2.在液体制剂中的应用:
表面活性剂可作为液体制剂的分散剂.增溶.乳化剂。以吐温-80或其他表面活性剂作增溶剂，制得制剂加10倍水稀释仍保持澄清。以磺胺类药物为列：Khawcm[18]用吐温20，60，80，PEG400，4000，6000，及Span20，对磺胺塞唑的增溶作用进行比较：其中以吐温类的增溶作用最显著，不同吐温没有明显的区别，PEG的增溶效果较差，分子量较大的效果较好，Span20无增溶作用，另外，还用纯品吐温-80，司盘20，PEG400等配成10%水溶液（与磺胺同浓度）进行比较：除司盘无增溶作用外，其他纯品形式的表面活性剂水溶液均可使磺胺的增溶量增大。Lin[19]研究聚山梨醇-20在PH1-4时对水杨酸的增溶时发现PH升高时，任何浓度的活性剂均使水扬酸的溶解度增加。

二.表面活性剂在肠吸收促进剂中的使用
表面活性剂在胃肠道内对药物分子的扩散或胃空速率均有影响，从而降低或增加药物的吸收。作为肠吸收促进剂的表面活性剂的有阴离子:十二烷基硫酸钠,吐温-80;非离子:聚氧乙烯醚类 ,酯类及脱水山梨醇酯类,吸收促进剂与透过性差的药物共同服用时,会增加药物的透过性,进而提高生物利用度。[20]促进吸收的机理有降低黏度，提高膜流动性等多种，覆盖在黏膜上黏液的黏度与弹性0.2-20momol|L脱氧胆酸钠，牛磺脱氧胆酸钠，甘胆酸钠等均可降低黏液的黏度，作用强度依次为：脱氧胆酸盐》牛磺脱氧胆酸盐》甘胆酸盐。[21]表面活性剂能够促进胰岛素的口服吸收。它们能造成肠壁可逆性损伤而增加肠壁的通透性，在苄泽类表面活性剂中，Brij-58最为有效，胆酸及其碱金属盐，月桂醇硫酸钠也具有较好的促进吸收作用。[22]胆酸盐具有很高的溶解磷脂能力。大鼠在体小肠灌流试验表明，甘胆酸钠可促进鳗鱼降钙素的吸收，血钙降低程度由不加甘胆酸钠的5.2%增至22.1%[23]；1%牛磺胆酸增加鲑鱼降钙素体外透过大鼠肠黏膜14倍，将该化和物和25mg鲑鱼降钙素及拧檬酸制成片剂包肠溶衣，Beagle狗口服后生物利用度从对照的0.3%增加至1.31%[24]。十二烷基硫酸钠促进吸收效应强但毒性大，其作用机理是溶解肠黏膜成份，释放蛋白质和磷脂，影响乳酸脱氢酶和线粒体乳酸脱氢酶的活性，在研究中常作为对照物[25]。国内熊玉卿等的实验结果表明2%Tween80可促进脑多肽透过体外大鼠小肠，60min的吸收率从31%增加至46%[26]。

三.毒性研究
1.阳离子表面活性剂:Charmich[27]证明阳离子活性剂作慢性长期实验时,可阻滞神经传导,有抑制胆碱酯酶的生理作用.
2.阴离子表面活性剂:毒性较低,可口服,对胃肠道产生刺激作用,有腹泻现象。Theodore[28]等证明，Manoxol OT对人和动物的毒性较低，偶尔有腹泻现象，随即恢复,体重增加。
3.非离子表面活性剂:
3.1吐温类:据研究[28]给人口服无毒,偶尔增加肠蠕动而导致腹泻,可增加VitA在人体的吸收,亦可增加人体对脂肪的吸收。
3.2司盘类：Waldstein[29]等将司盘60和吐温60的胶囊，每日口服2次，连续28天后，患者初期有暂时腹泻外，无其它症状，检查血球蛋白，红血球蛋白无异常，仅在脑磷脂，胆固醇有絮状物形成，肝酸肝浆液，非蛋白氮浆液有微小异常，约2天即恢复正常，对人体有耐受性。
四、结语
综上所述，表面活性剂在片剂方面，可提高片剂的质量，能解决片剂生产中的许多问题，而且在其速释，控释，缓释片剂方面的应用，使其更具生命力。但在实际应用中须注意各种表面活性剂对药物的适应症：如吐温-80[30]作为片剂的促崩剂时，适用于主药疏水性及水溶性差的药物；敷料中糊精比例比较大的药物，因此在选用时应考虑这些因素，同时表面活性剂也有一定的毒性，作为肠吸收促进剂时应慎用。

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