本人综述（译文）系列：血管损伤和毛细血管漏
发布于 2004-10-18 · 浏览 2920 · IP 上海上海
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血管损伤和毛细血管漏
摘要 ICU病人大量补液后，常出现容量过负。有人认为大量补液有利于保重重要器官的灌注，而另外有观点认为大量补液会促使液体进入组织间隙，加重水肿，出现毛细管漏综合征。然而，有一些问题始终困饶着我们，为什么会发生毛细管漏，它又是如何终止的呢？毛细管漏是因为补液过多的缘故吗？ 毛细管漏引起的广泛水肿会影响营养物质由血管向细胞送输吗？水肿消失是因为微血管管修复后重吸收，还是因为新的微血管重建？水肿积液清除符合Starling定律吗？是否主要通过淋巴回流系统？ 治疗时除了对主要病因进行处理外，还要单独处理毛细管漏吗？本文提供了一些毛细管漏和血管修复方面近年的研究成果，供读者参考。
关键词 毛细血管漏 IFS COP
1. 毛细血管生理
循环系统的作用是通过血液将氧和营养物质运送给细胞，并将细胞的代谢产物带走。血液依次经过动脉、后微动脉，到达毛细血管，经过交换后，毛细血管会合成微静脉，形成静脉。毛细血管里的血流由毛细血管前括约肌控制，其开放是脉冲式的。毛细血管由内皮细胞构成，被覆基底膜。水、电解质等可通过细胞间直径约6-8nm的裂缝由管内流出，某些情况下，细胞内管道也有此功能。各个器官，其毛细管壁的密度、通透性是不同的，例如，正常情况下，蛋白质不能通过大脑毛细血管， 而蛋白质、水和电解质易通过肝、肾等器官的毛细血管。
小分子物质由毛细血管到达组织细胞要经过胶原蛋白“间隙”，该“间隙”由蛋白多糖组成，结构致密，可阻止液体穿过，但小分子物质可弥散通过。正常情况下，该“间隙”可以防止组织肿胀。该“间隙”间也有小的通道，液体可以自由通过，但通道所占空间不到“间隙”空间的1%。
毛细血管与“间隙”内外物质的移动主要通过扩散作用，扩散的速度由毛细血管内外的分子浓度差决定。脂溶性物质直接通过内皮细胞壁扩散，而水、离子必须通过毛细血管细胞内通道或细胞间裂隙转运。小分子物质如水、氯化钠等的转运速度很快，而大分子物质的转运速度，受到分子的大小及内皮细胞间的裂隙大小的影响。
毛细血管与“间隙”间的流量大小可通过Starling[1] 方程来表述：jv=Kf([Pc- Pi]-σ[лc-лi]); 这里，jv：毛细血管两侧的流量； Kf：毛细血管渗透系数； Pc：毛细血管静水压；Pi：间隙静水压；σ：毛细血管通透系数；лc：毛细血管胶渗压；лi：“间隙”胶渗压。
上述方程描述了正常情况下各因素在水肿形成过程中所起的作用。毛细血管渗透系数由毛细血管表面性质决定。毛细血管静水压身体各部位不同，与测量方法也有关系，常波动于17-25mmHg。在皮下组织、关节腔内、硬膜外间隙等处，压力为负值；在组织致密的地方，如大脑、肾等，组织间隙压力较大。静水压平均约-3mmHg。另外，不同的测压方法会有不同的结果。σ是毛细血管通透系数，当毛细血管完全不通透时，值为1，当毛细血管完全通透时，值为0。Лc和лi分别是毛细管内和“间隙”内的胶体渗透压（COP, colloid oncotic pressure），COP由不能通过半透膜的可溶性物质形成，主要是蛋白质。COP由分子的数量而不是分子的大小决定。例如，白蛋白分子量为69，000，纤维蛋白原的分子量为400，000，重量相等的白蛋白对渗透压的形成比纤维蛋白原要大。
使液体从毛细血管移出的力量包括毛细血管内压、组织间隙的负压和间质COP，使液体从间质移向毛细血管的力量是毛细血管COP。这些因素综合作用的结果是小量液体移出毛细血管，移出的过多液体通过淋巴循环回流入血液循环，器官差异性及测量方法的不同使得结果不完全相同。
淋巴系统可以将多余的液体和蛋白质运回血液循环。正常情况下，从毛细血管流入组织间隙的液体只有十分之一通过淋巴系统回流，但蛋白质主要通过这种机制运回。 淋巴系统在维持毛细血管和组织间隙间动态平衡上起着重要的作用。淋巴微管内皮细胞上的微丝使淋巴管内的蛋白质分子不能从淋巴管内移出，起着单向活瓣的作用。另外，淋巴管有一套内在泵机制，可以感受淋巴管内压力和流量等，在一定的情况下，淋巴流量可增加10-50倍[2]。随着淋巴流量增大，间质内蛋白质通过淋巴系统回流而损失，降低了间质内COP，形成压力梯度，也使得液体从间质流向淋巴微管成为可能。总之，这种机制形成了一种补偿机制，使得组织间隙过量的液体可以流回毛细血管。
2．水肿生理学
为了将水肿的病理生理学讲清楚，我们先回顾一下水肿的生理学。大家都知道，细胞内或细胞外空间的膨胀引起水肿。两种情况可引起细胞内水肿：细胞代谢紊乱，正常的泵机制破坏，细胞内积聚了大量氯化钠和水，这是细胞死亡的先兆；另一种情况是，细胞临近的组织受到损伤，炎症反应波及细胞，导致细胞损伤。细胞外水肿出现的原因则是某些因素引起Starling方程改变，超出了代偿限值，从而出现水肿。很多因素可以改变Starling方程，结果都出现间质水肿。细胞外积液主要是在“间质液体空间”（IFS， interstitial fluid space），IFS与淋巴管道的相互作用，对是否出现水肿起决定作用，但具体机制尚不清楚。
Starling方程表明，影响毛细血管两侧液体流量的因素主要是毛细血管两侧的静水压和胶体渗透压及毛细血管渗透系数。组织间隙内多余的液体经过淋巴微管重吸收，经胸导管汇入颈静脉。下面列出了几种可能出现水肿的情况：
（1） 毛细血管两侧的静水压力梯度增加：
a． 升高毛细血管静水压（液体过负、动脉扩张、静脉阻塞等）；
b． 降低IFS静水压（如负压性肺水肿、负压腔、某些炎症介质）
（2） 毛细血管两侧的胶体渗透压梯度降低：
a. 血清蛋白浓度降低（营养不良、晶体稀释性）；
b. IFS胶渗压升高（毛细血管渗漏后，蛋白质和液体嵌入胶原蛋白基质中）；
（3） 毛细血管通透性升高（败血症、药物作用、过敏反应）；
（4） 淋巴管阻塞（感染、肿瘤、外科手术）。
有几点值得提一下。 IFS的静水压可能有一个限值，间质由胶原蛋白构成，其弹性有一定的限值，所以IFS静水压达到限值后可能下降。上述几种情况中，除了（1）b外，其它导致细胞外水肿的因素都会使“间隙”压力升高，这样可以减小渗透梯度，限制毛细血管渗漏，当渗漏液主要为水时，补偿作用会更明显。因为水易于通过组织胶原蛋白间隙，进入淋巴微管， 流回血液循环。但是，水降低了“间隙”COP，增加淋巴回流的渗透梯度。 如果渗漏液中包含较多的蛋白质，蛋白质和水常被嵌入间质组织蛋白多糖丝中，难于移动，所以淋巴回流减少。这种情况下，毛细血管血液COP由于蛋白质渗漏而下降，毛细血管两侧的胶渗压梯度减小，渗漏达到平衡，水肿不再发展[3]。
渗漏开始时，“间隙”压力上升较快，而“间隙”空间增加较小，直到间隙压力变为正值。越来越多的研究表明，IFS在毛细血管渗漏中起着重要的作用，影响毛细血管渗漏的因素常对IFS有直接的作用，IFS本身可能也影响渗漏，IFS可能是治疗水肿的一个关键点。很多因素可影响IFS，进而左右毛细血管渗漏的泵机制。例如，负压可以引起毛细血管内液体外流，虽然负压引起的渗漏可由机体其他部分的组织重吸收所掩盖，但在某些情况下，如拔管、气道阻塞，负压可以引起肺水肿。
3. 毛细血管漏
过量液体进入组织间隙，超过了淋巴系统能够代偿的范围，形成水肿。任何打破Starling方程的情况都可以引起水肿。例如，败血症或容量分布性休克时，毛细血管通透性增高，可引发水肿。内皮细胞及细胞间隙改变时，内皮细胞及基底膜对大分子物质通透性的阻抑作用下降，更多的大分子物质及水分子可通过毛细血管，促使水肿形成。但毛细血管通透性改变只是水肿形成一个很小的因素。
内毒素入侵、缺血再灌注、血小板沉积致血管损伤或者机械外力等，都可以导致内皮细胞损伤。上述刺激可激活中性粒细胞，中性粒细胞激活后，可释放对内皮细胞有毒害作用的蛋白酶 、氧自由基和其他分子。硫酸乙酰肝素糖蛋白是毛细血管内膜及基底膜基质的重要组成部分，当它发生改变时，内皮细胞间距离增大，可形成蛋白质漏。内皮细胞内含有肌动蛋白-肌球蛋白丝，肌球蛋白激酶可增强其收缩性，增大毛细血管细胞间隙，而 cAMP 可降低其收缩性。中性粒细胞也可以进入组织间隙，释放炎症介质。
内皮细胞凋亡坏死后，进一步削弱毛细血管结构的完整性，引起毛细血管漏。与败血症相关的介质可加速细胞凋亡，而蛋白质C可减缓之。对坏死细胞的吞噬作用与维持炎症过程的TNF- α和γ干扰素有关系，移除坏死细胞可引起抗炎症的细胞因子释放[4]。
在体和离体实验均表明，TNF- α和IL-1β可以增加毛细血管通透性，LPS和内毒素是TNF- α和IL-1β强有力的激活剂。离体实验表明，经LPS处理后，TNF- α和IL-1β抗体几乎可以抑制脐静脉内皮细胞的通透性，但LPS还是可以直接刺激毛细血管，引起轻微渗漏[5]。
由内毒素刺激产生的血小板刺激因子，可通过激活中性粒细胞和促进内皮细胞收缩引起炎症反应。补体途径的激活可促进释放血栓素 和C5a，后者可以刺激中性粒细胞释放氧自由基或其它对内皮细胞有直接毒性作用的酶。缓激肽可通过改变内皮细胞骨架，增加血管通透性，是破坏血脑屏障的主要原因[6]。
血管内皮细胞生长因子蛋白质家族可增加微血管通透性。它们与特异性血管内皮生长因子受体结合，激活磷脂酶C，产生甘油二酯，使得钙离子内流。这些反应改变了内皮细胞骨架，增大了细胞间隙 ,促使液体和蛋白质外漏[7]。
临床上用IL-2来治疗肾转移癌和转移性黑素瘤，并取得了一些成功。IL-2因为在使用过程中可以增加毛细血管通透性，引发严重的水肿，其应用受到限制。IL-2不直接作用于内皮细胞，但它通过增加βintegtrins CD11B/CD18的表达而激活中性粒细胞[8、9]。IL-2也可刺激淋巴因子激活性杀伤细胞，破坏细胞间相互作用及破坏内皮细胞和基底膜。NO可增加微血管通透性。使用NO合成酶抑制剂可以阻止这些反应，而不会影响抗肿瘤效应。烧伤时，因烧伤的面积和烧伤深度不同，可引起不同程度的毛细血管通透性升高。虽然补体激活后对烧伤位置的微血管损伤作用并不明显，但这些激活的介质，如IL-1，TNF，IL-6和补体C5a，可以引起炎症反应。有人对899例慢性毛细血管漏的病人做过统计，73%的病人是组胺依赖性的，而23%的病人继发于酯酶C1抑制剂缺乏，其余的是因为药物作用的结果或先天因素引起。
对毛细血管通透性增高的处理。治疗毛细血管渗漏最有效的方法是去处病因，败血症和全身炎症反应综合征是毛细血管渗漏增加的主要因素。有许多研究和临床试验针对败血症的介质及其通道，如用抗内毒素治疗、IL-1、TNF拮抗剂、前列腺素、血小板激活因子、缓激肽治疗，但都不太成功。虽然皮质类固醇可稳定毛细血管膜，抑制NO引起的血管舒张，但不能明显改善预后，目前仅有重组人活化蛋白质C可以减少败血症的死亡率。
在烫伤大鼠模型中，静脉注射IL-1、IL-6、TNF-α抗体，均可减少皮肤毛细血管渗漏。Angiopoietin -1[10] 可通过诱导血管内皮生长因子阻止毛细血管漏。在一个胰腺炎大鼠模型中[11]，内皮素 A受体拮抗剂可降低毛细血管渗漏，内皮素 B拮抗剂、细胞黏附分子、血小板刺激因子等提高毛细血管流量，但并不增加其通透性，烧伤同时给予C1抑制剂可降低水肿，促进恢复器官功能。针对HBP/CAP37(中性粒细胞激活、β-2 integrin表达后产生的丝氨酸蛋白酶同源序列)的抗体，,可降低毛细血管通透性。因肠漏引起腹膜炎的大鼠，给予1;6-二磷酸果糖治疗后，器官水肿明显降低。
上述针对毛细血管漏的药物虽然没有取得明显的临床效果，但有助于我们理解毛细血管渗漏的病理生理过程。是否可用内科方法来控制这令人头痛的毛细血管渗漏呢？ 呼气末正压可以增加正常肺膜的液体通过率，而发生肺水肿时，呼气末正压则可以减少之。在临床实践中，大多数医生在治疗急性肺损伤综合征时，常考虑使用呼气末正压。
针对毛细血管渗漏的治疗主要集中在两个方面： 病因治疗（通常是感染或炎症因素）和对症治疗（常表现为低血容量、低血压、凝血障碍等）。治疗败血症的主要方法是恰当地使用抗生素，脓肿引流，手术去除感染、炎症或坏死组织。除了激活的蛋白质C以外，上面提到的使用激活的免疫细胞和细胞因子，使用控制炎症反应过程的介质等来治疗毛细血管渗漏，都处于研究阶段，效果尚不确切。
在容量复苏过程中恰当使用血管加压素是治疗毛细血管渗漏引起的相关症状的中心环节，但究竟是使用胶体还是晶体溶液，一直存在争议。容量恢复到什么程度比较适合，如何使用晶体、胶体液还有待人们进一步研究。
晶体液包括普通生理盐水、乳酸林格氏液和高张生理盐水。后者对血管容量重建起很大的作用。使用乳酸林格氏液和高张生理盐水时，会出现组织间隙水肿。大剂量使用含氯化物浓度为154mEq/L的盐溶液可以引起酸血症。在危重病人救治过程中，使用晶体液与使用胶体液进行容量复苏相比，前者死亡率稍小。使用晶体液的缺点是可降低COP，引起外周及肺水肿，损害细胞氧供[12]。
胶体液包括白蛋白、右旋糖苷和羟乙基淀粉溶液。 白蛋白溶液可以钝化TNF-α引起的中性粒细胞，提高危重病人氧供能力，尤其是与等量晶体液使用时，效果更好[13]。当内皮细胞间距增大时，白蛋白容易通过毛细血管膜，不利于病人恢复。理论上讲，大分子物质如羟乙基淀粉 效果更好，因为它们可以嵌入增大的内皮细胞间隙。白蛋白和其它胶体会降低其它血清蛋白质浓度，使得凝血功能异常。有人 进行了30例随机对照试验[14]，发现使用白蛋白可使危重病人死亡率升高。值得一提的是，术后病人液体隔离，与毛细血管渗漏引起的液体丢失，两者情况不同，容量恢复治疗的手段也不一样。
4.毛细血管修复
没有一个明确的容易测量的指标来评价毛细血管渗漏的程度。 败血症时LPS和与其相关的细胞因子增加，增加的程度与病死率相关，但缺少特异性。严重的败血症病人，在临床疗效出现之前，C反应蛋白浓度下降，下降的程度与全身炎症反应综合征控制的好坏有关。微量蛋白尿可以用来衡量许多急、慢性疾病，包括全身炎症反应综合征引起的毛细血管渗漏[15]。任何引起毛细血管渗漏增加的因素均可导致大量蛋白质丢失，因为肾脏对蛋白质的重吸收易于达到饱和。
毛细血管功能的恢复主要通过损伤毛细血管的修复和新的毛细血管重建。对微血管损伤修复的机制研究得比较多，但对败血症的危重病人研究得很少。
许多介质与内皮细胞的损伤修复有关。毛细血管损伤的修复与年龄有关， 年龄超过60的严重败血症病人，恢复过程中细胞外液消失得较慢[16]。因为随着年龄增大，组织间隙的蛋白聚糖构成发生改变，组织间隙更易于“吸收”白蛋白，液体和电解质更易嵌入组织间质。这与临床观察一致，老年败血症病人水肿消失较慢，疾病恢复也很慢。
5.小结
治疗毛细血管渗漏最直接的方法是阻止或减弱诱发炎症反应的因素，这需要对细胞因子有更多、更深入的了解。将来，有望在特定的毛细血管周围给一些炎症介质抑制剂，在局部治疗炎症反应，控制毛细血管漏。控制间隙压力也有助于控制毛细血管渗漏。组织间隙为负压时，容易引起水肿，为正压时则可以减轻水肿。所以，危重病人穿上抗休克裤或弹力袜，有助于控制水肿。
关于组织水肿到底使用何种液体进行治疗还是争论的焦点，使用胶体还是晶体，两派学者各执一词，毛细血管渗漏是一个动态的过程，也许两种观点都对。毛细血管渗漏最严重的时候，水、电解质、蛋白质可以从血管漏出，这时使用胶体液可能会升高IFS COP。当IFS 没法再扩张, 毛细血管渗漏停止时，恰当地使用胶体液可能升高毛细血管内COP，增加毛细血管内液体回流。但此观点尚待进一步的实验和临床研究来证实。临床上，可以使用放射性标记的蛋白质来研究渗漏和修复过程。利用正交光谱定位法对微血管渗漏进行研究可能发展成一个全新的研究方法[17]。钻取皮下活组织进行检查可能对评估毛细血管渗漏提供有用的信息，全身水肿病人静脉穿刺后常有组织间液渗出，虽然这种液体可能就是组织液，但其成分的改变可部分反应渗漏情况。另外，对淋巴管进行穿刺检查，可能提供更多的IFS蛋白质组成成分及浓度的精确信息[18]。
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摘要 ICU病人大量补液后，常出现容量过负。有人认为大量补液有利于保重重要器官的灌注，而另外有观点认为大量补液会促使液体进入组织间隙，加重水肿，出现毛细管漏综合征。然而，有一些问题始终困饶着我们，为什么会发生毛细管漏，它又是如何终止的呢？毛细管漏是因为补液过多的缘故吗？ 毛细管漏引起的广泛水肿会影响营养物质由血管向细胞送输吗？水肿消失是因为微血管管修复后重吸收，还是因为新的微血管重建？水肿积液清除符合Starling定律吗？是否主要通过淋巴回流系统？ 治疗时除了对主要病因进行处理外，还要单独处理毛细管漏吗？本文提供了一些毛细管漏和血管修复方面近年的研究成果，供读者参考。
关键词 毛细血管漏 IFS COP
1. 毛细血管生理
循环系统的作用是通过血液将氧和营养物质运送给细胞，并将细胞的代谢产物带走。血液依次经过动脉、后微动脉，到达毛细血管，经过交换后，毛细血管会合成微静脉，形成静脉。毛细血管里的血流由毛细血管前括约肌控制，其开放是脉冲式的。毛细血管由内皮细胞构成，被覆基底膜。水、电解质等可通过细胞间直径约6-8nm的裂缝由管内流出，某些情况下，细胞内管道也有此功能。各个器官，其毛细管壁的密度、通透性是不同的，例如，正常情况下，蛋白质不能通过大脑毛细血管， 而蛋白质、水和电解质易通过肝、肾等器官的毛细血管。
小分子物质由毛细血管到达组织细胞要经过胶原蛋白“间隙”，该“间隙”由蛋白多糖组成，结构致密，可阻止液体穿过，但小分子物质可弥散通过。正常情况下，该“间隙”可以防止组织肿胀。该“间隙”间也有小的通道，液体可以自由通过，但通道所占空间不到“间隙”空间的1%。
毛细血管与“间隙”内外物质的移动主要通过扩散作用，扩散的速度由毛细血管内外的分子浓度差决定。脂溶性物质直接通过内皮细胞壁扩散，而水、离子必须通过毛细血管细胞内通道或细胞间裂隙转运。小分子物质如水、氯化钠等的转运速度很快，而大分子物质的转运速度，受到分子的大小及内皮细胞间的裂隙大小的影响。
毛细血管与“间隙”间的流量大小可通过Starling[1] 方程来表述：jv=Kf([Pc- Pi]-σ[лc-лi]); 这里，jv：毛细血管两侧的流量； Kf：毛细血管渗透系数； Pc：毛细血管静水压；Pi：间隙静水压；σ：毛细血管通透系数；лc：毛细血管胶渗压；лi：“间隙”胶渗压。
上述方程描述了正常情况下各因素在水肿形成过程中所起的作用。毛细血管渗透系数由毛细血管表面性质决定。毛细血管静水压身体各部位不同，与测量方法也有关系，常波动于17-25mmHg。在皮下组织、关节腔内、硬膜外间隙等处，压力为负值；在组织致密的地方，如大脑、肾等，组织间隙压力较大。静水压平均约-3mmHg。另外，不同的测压方法会有不同的结果。σ是毛细血管通透系数，当毛细血管完全不通透时，值为1，当毛细血管完全通透时，值为0。Лc和лi分别是毛细管内和“间隙”内的胶体渗透压（COP, colloid oncotic pressure），COP由不能通过半透膜的可溶性物质形成，主要是蛋白质。COP由分子的数量而不是分子的大小决定。例如，白蛋白分子量为69，000，纤维蛋白原的分子量为400，000，重量相等的白蛋白对渗透压的形成比纤维蛋白原要大。
使液体从毛细血管移出的力量包括毛细血管内压、组织间隙的负压和间质COP，使液体从间质移向毛细血管的力量是毛细血管COP。这些因素综合作用的结果是小量液体移出毛细血管，移出的过多液体通过淋巴循环回流入血液循环，器官差异性及测量方法的不同使得结果不完全相同。
淋巴系统可以将多余的液体和蛋白质运回血液循环。正常情况下，从毛细血管流入组织间隙的液体只有十分之一通过淋巴系统回流，但蛋白质主要通过这种机制运回。 淋巴系统在维持毛细血管和组织间隙间动态平衡上起着重要的作用。淋巴微管内皮细胞上的微丝使淋巴管内的蛋白质分子不能从淋巴管内移出，起着单向活瓣的作用。另外，淋巴管有一套内在泵机制，可以感受淋巴管内压力和流量等，在一定的情况下，淋巴流量可增加10-50倍[2]。随着淋巴流量增大，间质内蛋白质通过淋巴系统回流而损失，降低了间质内COP，形成压力梯度，也使得液体从间质流向淋巴微管成为可能。总之，这种机制形成了一种补偿机制，使得组织间隙过量的液体可以流回毛细血管。
2．水肿生理学
为了将水肿的病理生理学讲清楚，我们先回顾一下水肿的生理学。大家都知道，细胞内或细胞外空间的膨胀引起水肿。两种情况可引起细胞内水肿：细胞代谢紊乱，正常的泵机制破坏，细胞内积聚了大量氯化钠和水，这是细胞死亡的先兆；另一种情况是，细胞临近的组织受到损伤，炎症反应波及细胞，导致细胞损伤。细胞外水肿出现的原因则是某些因素引起Starling方程改变，超出了代偿限值，从而出现水肿。很多因素可以改变Starling方程，结果都出现间质水肿。细胞外积液主要是在“间质液体空间”（IFS， interstitial fluid space），IFS与淋巴管道的相互作用，对是否出现水肿起决定作用，但具体机制尚不清楚。
Starling方程表明，影响毛细血管两侧液体流量的因素主要是毛细血管两侧的静水压和胶体渗透压及毛细血管渗透系数。组织间隙内多余的液体经过淋巴微管重吸收，经胸导管汇入颈静脉。下面列出了几种可能出现水肿的情况：
（1） 毛细血管两侧的静水压力梯度增加：
a． 升高毛细血管静水压（液体过负、动脉扩张、静脉阻塞等）；
b． 降低IFS静水压（如负压性肺水肿、负压腔、某些炎症介质）
（2） 毛细血管两侧的胶体渗透压梯度降低：
a. 血清蛋白浓度降低（营养不良、晶体稀释性）；
b. IFS胶渗压升高（毛细血管渗漏后，蛋白质和液体嵌入胶原蛋白基质中）；
（3） 毛细血管通透性升高（败血症、药物作用、过敏反应）；
（4） 淋巴管阻塞（感染、肿瘤、外科手术）。
有几点值得提一下。 IFS的静水压可能有一个限值，间质由胶原蛋白构成，其弹性有一定的限值，所以IFS静水压达到限值后可能下降。上述几种情况中，除了（1）b外，其它导致细胞外水肿的因素都会使“间隙”压力升高，这样可以减小渗透梯度，限制毛细血管渗漏，当渗漏液主要为水时，补偿作用会更明显。因为水易于通过组织胶原蛋白间隙，进入淋巴微管， 流回血液循环。但是，水降低了“间隙”COP，增加淋巴回流的渗透梯度。 如果渗漏液中包含较多的蛋白质，蛋白质和水常被嵌入间质组织蛋白多糖丝中，难于移动，所以淋巴回流减少。这种情况下，毛细血管血液COP由于蛋白质渗漏而下降，毛细血管两侧的胶渗压梯度减小，渗漏达到平衡，水肿不再发展[3]。
渗漏开始时，“间隙”压力上升较快，而“间隙”空间增加较小，直到间隙压力变为正值。越来越多的研究表明，IFS在毛细血管渗漏中起着重要的作用，影响毛细血管渗漏的因素常对IFS有直接的作用，IFS本身可能也影响渗漏，IFS可能是治疗水肿的一个关键点。很多因素可影响IFS，进而左右毛细血管渗漏的泵机制。例如，负压可以引起毛细血管内液体外流，虽然负压引起的渗漏可由机体其他部分的组织重吸收所掩盖，但在某些情况下，如拔管、气道阻塞，负压可以引起肺水肿。
3. 毛细血管漏
过量液体进入组织间隙，超过了淋巴系统能够代偿的范围，形成水肿。任何打破Starling方程的情况都可以引起水肿。例如，败血症或容量分布性休克时，毛细血管通透性增高，可引发水肿。内皮细胞及细胞间隙改变时，内皮细胞及基底膜对大分子物质通透性的阻抑作用下降，更多的大分子物质及水分子可通过毛细血管，促使水肿形成。但毛细血管通透性改变只是水肿形成一个很小的因素。
内毒素入侵、缺血再灌注、血小板沉积致血管损伤或者机械外力等，都可以导致内皮细胞损伤。上述刺激可激活中性粒细胞，中性粒细胞激活后，可释放对内皮细胞有毒害作用的蛋白酶 、氧自由基和其他分子。硫酸乙酰肝素糖蛋白是毛细血管内膜及基底膜基质的重要组成部分，当它发生改变时，内皮细胞间距离增大，可形成蛋白质漏。内皮细胞内含有肌动蛋白-肌球蛋白丝，肌球蛋白激酶可增强其收缩性，增大毛细血管细胞间隙，而 cAMP 可降低其收缩性。中性粒细胞也可以进入组织间隙，释放炎症介质。
内皮细胞凋亡坏死后，进一步削弱毛细血管结构的完整性，引起毛细血管漏。与败血症相关的介质可加速细胞凋亡，而蛋白质C可减缓之。对坏死细胞的吞噬作用与维持炎症过程的TNF- α和γ干扰素有关系，移除坏死细胞可引起抗炎症的细胞因子释放[4]。
在体和离体实验均表明，TNF- α和IL-1β可以增加毛细血管通透性，LPS和内毒素是TNF- α和IL-1β强有力的激活剂。离体实验表明，经LPS处理后，TNF- α和IL-1β抗体几乎可以抑制脐静脉内皮细胞的通透性，但LPS还是可以直接刺激毛细血管，引起轻微渗漏[5]。
由内毒素刺激产生的血小板刺激因子，可通过激活中性粒细胞和促进内皮细胞收缩引起炎症反应。补体途径的激活可促进释放血栓素 和C5a，后者可以刺激中性粒细胞释放氧自由基或其它对内皮细胞有直接毒性作用的酶。缓激肽可通过改变内皮细胞骨架，增加血管通透性，是破坏血脑屏障的主要原因[6]。
血管内皮细胞生长因子蛋白质家族可增加微血管通透性。它们与特异性血管内皮生长因子受体结合，激活磷脂酶C，产生甘油二酯，使得钙离子内流。这些反应改变了内皮细胞骨架，增大了细胞间隙 ,促使液体和蛋白质外漏[7]。
临床上用IL-2来治疗肾转移癌和转移性黑素瘤，并取得了一些成功。IL-2因为在使用过程中可以增加毛细血管通透性，引发严重的水肿，其应用受到限制。IL-2不直接作用于内皮细胞，但它通过增加βintegtrins CD11B/CD18的表达而激活中性粒细胞[8、9]。IL-2也可刺激淋巴因子激活性杀伤细胞，破坏细胞间相互作用及破坏内皮细胞和基底膜。NO可增加微血管通透性。使用NO合成酶抑制剂可以阻止这些反应，而不会影响抗肿瘤效应。烧伤时，因烧伤的面积和烧伤深度不同，可引起不同程度的毛细血管通透性升高。虽然补体激活后对烧伤位置的微血管损伤作用并不明显，但这些激活的介质，如IL-1，TNF，IL-6和补体C5a，可以引起炎症反应。有人对899例慢性毛细血管漏的病人做过统计，73%的病人是组胺依赖性的，而23%的病人继发于酯酶C1抑制剂缺乏，其余的是因为药物作用的结果或先天因素引起。
对毛细血管通透性增高的处理。治疗毛细血管渗漏最有效的方法是去处病因，败血症和全身炎症反应综合征是毛细血管渗漏增加的主要因素。有许多研究和临床试验针对败血症的介质及其通道，如用抗内毒素治疗、IL-1、TNF拮抗剂、前列腺素、血小板激活因子、缓激肽治疗，但都不太成功。虽然皮质类固醇可稳定毛细血管膜，抑制NO引起的血管舒张，但不能明显改善预后，目前仅有重组人活化蛋白质C可以减少败血症的死亡率。
在烫伤大鼠模型中，静脉注射IL-1、IL-6、TNF-α抗体，均可减少皮肤毛细血管渗漏。Angiopoietin -1[10] 可通过诱导血管内皮生长因子阻止毛细血管漏。在一个胰腺炎大鼠模型中[11]，内皮素 A受体拮抗剂可降低毛细血管渗漏，内皮素 B拮抗剂、细胞黏附分子、血小板刺激因子等提高毛细血管流量，但并不增加其通透性，烧伤同时给予C1抑制剂可降低水肿，促进恢复器官功能。针对HBP/CAP37(中性粒细胞激活、β-2 integrin表达后产生的丝氨酸蛋白酶同源序列)的抗体，,可降低毛细血管通透性。因肠漏引起腹膜炎的大鼠，给予1;6-二磷酸果糖治疗后，器官水肿明显降低。
上述针对毛细血管漏的药物虽然没有取得明显的临床效果，但有助于我们理解毛细血管渗漏的病理生理过程。是否可用内科方法来控制这令人头痛的毛细血管渗漏呢？ 呼气末正压可以增加正常肺膜的液体通过率，而发生肺水肿时，呼气末正压则可以减少之。在临床实践中，大多数医生在治疗急性肺损伤综合征时，常考虑使用呼气末正压。
针对毛细血管渗漏的治疗主要集中在两个方面： 病因治疗（通常是感染或炎症因素）和对症治疗（常表现为低血容量、低血压、凝血障碍等）。治疗败血症的主要方法是恰当地使用抗生素，脓肿引流，手术去除感染、炎症或坏死组织。除了激活的蛋白质C以外，上面提到的使用激活的免疫细胞和细胞因子，使用控制炎症反应过程的介质等来治疗毛细血管渗漏，都处于研究阶段，效果尚不确切。
在容量复苏过程中恰当使用血管加压素是治疗毛细血管渗漏引起的相关症状的中心环节，但究竟是使用胶体还是晶体溶液，一直存在争议。容量恢复到什么程度比较适合，如何使用晶体、胶体液还有待人们进一步研究。
晶体液包括普通生理盐水、乳酸林格氏液和高张生理盐水。后者对血管容量重建起很大的作用。使用乳酸林格氏液和高张生理盐水时，会出现组织间隙水肿。大剂量使用含氯化物浓度为154mEq/L的盐溶液可以引起酸血症。在危重病人救治过程中，使用晶体液与使用胶体液进行容量复苏相比，前者死亡率稍小。使用晶体液的缺点是可降低COP，引起外周及肺水肿，损害细胞氧供[12]。
胶体液包括白蛋白、右旋糖苷和羟乙基淀粉溶液。 白蛋白溶液可以钝化TNF-α引起的中性粒细胞，提高危重病人氧供能力，尤其是与等量晶体液使用时，效果更好[13]。当内皮细胞间距增大时，白蛋白容易通过毛细血管膜，不利于病人恢复。理论上讲，大分子物质如羟乙基淀粉 效果更好，因为它们可以嵌入增大的内皮细胞间隙。白蛋白和其它胶体会降低其它血清蛋白质浓度，使得凝血功能异常。有人 进行了30例随机对照试验[14]，发现使用白蛋白可使危重病人死亡率升高。值得一提的是，术后病人液体隔离，与毛细血管渗漏引起的液体丢失，两者情况不同，容量恢复治疗的手段也不一样。
4.毛细血管修复
没有一个明确的容易测量的指标来评价毛细血管渗漏的程度。 败血症时LPS和与其相关的细胞因子增加，增加的程度与病死率相关，但缺少特异性。严重的败血症病人，在临床疗效出现之前，C反应蛋白浓度下降，下降的程度与全身炎症反应综合征控制的好坏有关。微量蛋白尿可以用来衡量许多急、慢性疾病，包括全身炎症反应综合征引起的毛细血管渗漏[15]。任何引起毛细血管渗漏增加的因素均可导致大量蛋白质丢失，因为肾脏对蛋白质的重吸收易于达到饱和。
毛细血管功能的恢复主要通过损伤毛细血管的修复和新的毛细血管重建。对微血管损伤修复的机制研究得比较多，但对败血症的危重病人研究得很少。
许多介质与内皮细胞的损伤修复有关。毛细血管损伤的修复与年龄有关， 年龄超过60的严重败血症病人，恢复过程中细胞外液消失得较慢[16]。因为随着年龄增大，组织间隙的蛋白聚糖构成发生改变，组织间隙更易于“吸收”白蛋白，液体和电解质更易嵌入组织间质。这与临床观察一致，老年败血症病人水肿消失较慢，疾病恢复也很慢。
5.小结
治疗毛细血管渗漏最直接的方法是阻止或减弱诱发炎症反应的因素，这需要对细胞因子有更多、更深入的了解。将来，有望在特定的毛细血管周围给一些炎症介质抑制剂，在局部治疗炎症反应，控制毛细血管漏。控制间隙压力也有助于控制毛细血管渗漏。组织间隙为负压时，容易引起水肿，为正压时则可以减轻水肿。所以，危重病人穿上抗休克裤或弹力袜，有助于控制水肿。
关于组织水肿到底使用何种液体进行治疗还是争论的焦点，使用胶体还是晶体，两派学者各执一词，毛细血管渗漏是一个动态的过程，也许两种观点都对。毛细血管渗漏最严重的时候，水、电解质、蛋白质可以从血管漏出，这时使用胶体液可能会升高IFS COP。当IFS 没法再扩张, 毛细血管渗漏停止时，恰当地使用胶体液可能升高毛细血管内COP，增加毛细血管内液体回流。但此观点尚待进一步的实验和临床研究来证实。临床上，可以使用放射性标记的蛋白质来研究渗漏和修复过程。利用正交光谱定位法对微血管渗漏进行研究可能发展成一个全新的研究方法[17]。钻取皮下活组织进行检查可能对评估毛细血管渗漏提供有用的信息，全身水肿病人静脉穿刺后常有组织间液渗出，虽然这种液体可能就是组织液，但其成分的改变可部分反应渗漏情况。另外，对淋巴管进行穿刺检查，可能提供更多的IFS蛋白质组成成分及浓度的精确信息[18]。
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最后编辑于 2004-10-19 · 浏览 2920
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