超强化治疗与2型糖尿病控制

【注】该文发表于中国医科大学《实用糖尿病杂志》2005年第一期55页
超强化治疗与2型糖尿病控制
-- 糖尿病综合治疗的新策略
杨 波 杨晓晖☆
[关键词] 2型糖尿病 血管合并症 超强化治疗方案 糖尿病饮食质量控制 中西医药结合
[摘要]
糖尿病控制与并发症试验（DCCT）揭示了，1型糖尿病强化血糖控制对防治大血管并发症无明显益处。这说明在大血管并发症的背后还隐藏着近年广泛关注的脂毒性、炎症等与肥胖、胰岛素抵抗（IR）与2型糖尿病的关系等。针对我们胰岛素抵抗与胰岛素分泌不足这一2型糖尿病的基本病理特点，设计了更系统、更全面的综合控制措施，以尽早达至综合控制目标，全面控制糖尿病微血管和大血管合并症，而这即是本文所称的"糖尿病超强化治疗"。在这个体系中包含了药物与非药物（生活方式）强化控制两大基本要素。在药物治疗方案中倡导中西药物结合，并强调生活方式特别是食疗及运动强的作用。其综合控制代谢高指标的着眼点,则是降糖、调脂、降黏与抗凝防治血栓、抗炎、控制血压与体重、增加胰岛素敏感性。控制目标：使血糖、血脂、血黏、血压、体重、胰岛素敏感性综合达标更有效地防治糖尿病微血管与大血管合并症。
糖尿病（DM）血管并发症严重影响着患者的生活质量和寿命，给家庭和社会带来了沉重的经济负担。血管并发症包括微血管和大血管并发症两大部分。眼底、心肌、肾脏及神经系统的并发症属于微血管疾患，而冠心病、高血压、脑血管病、动脉硬化则属于大血管并发症。在所有合并症中，糖尿病合并冠心病则是导致患者死亡第一位的死因！
美国著名的糖尿病控制与并发症试验（DCCT）显示，1型糖尿病强化血糖控制仅对防治微血管并发症有意义，对大血管并发症则无明显益处。即单纯的胰岛素强化血糖控制治疗并不能阻止糖尿病大血管并发症的发生、发展。这说明在大血管并发症的背后还隐藏着除高血糖以外的危险因素，诸如近年广泛关注的脂毒性、炎症等与肥胖、胰岛素抵抗（IR）和2型糖尿病的关系等。所以，针对胰岛素抵抗与胰岛素分泌不足这一2型糖尿病的基本病理特点，采取更系统、更全面的综合控制措施，而不仅仅是血糖控制，以尽早达至综合控制目标，全面控制糖尿病微血管和大血管合并症，切实提高糖尿病患者的生活质量和寿命。而这一综合控制措施我们姑且称之为"糖尿病超强化治疗"。
在糖尿病超强化治疗体系中包含了药物与非药物（生活方式）强化控制两大基本要素。在药物治疗方案中倡导中西药物结合，充分发挥中药在防治糖尿病并发症、快速解除症状以及西药快速控制血糖的突出优势。在生活方式强化控制方案中，食疗及运动仍是主要手段。其着眼点是降糖、调脂、降黏与抗凝防治血栓、抗炎、控制血压与体重、增加胰岛素敏感性。控制目标：使血糖、血脂、血黏、血压、体重、胰岛素敏感性综合达标。以全面控制代谢紊乱，有效防治2型糖尿病血管并发症，而不仅仅是微血管并发症！
一、 强化血糖控制--仅是超强化治疗体系中的一个部分
高糖毒性对糖尿病所带来的危害已基本清楚，强化血糖控制仅是超强化治疗体系中的一种手段，血糖控制的重点则是餐后血糖。血糖控制新目标：空腹血糖<6.0mmoI/L, 餐后血糖<7.8 mmoI/,糖化血红蛋白<5% 。
强化血糖控制的基础药物仍是胰岛素，对于2型糖尿病而言，其能够切实有效而及时地控制血糖、消除高糖毒性。同时还能改善胰岛B细胞的功能。如联合使用二甲双胍、噻唑烷二酮类增敏剂将会发挥更好的血糖控制效果。
饮食疗法是治疗糖尿病的基石，科学的糖尿病营养管理对胰岛素强化血糖控制仍是一个基础措施。在实践中引用我们的国家糖尿病食品专利发明配方，并根据其"糖尿病饮食质量控制"方法制做的系列功能性药膳食品，既可增进药物疗效节省药物，又可有效减少餐前低血糖的发生率，还能强化营养的补充。因为这类食品是一种低血糖指数、缓慢吸收、营养平衡、低热量的主食，与现行的"六两精制米面"主食相比有着明显的益处。
运动疗法即可降低血糖、降脂、减肥、减轻胰岛素抵抗，又能减轻胰岛负担，延缓胰岛B细胞凋亡，对防治糖尿病血管并发症有明显好处。而糖安糖尿病保健操，则是对糖尿病有针对性的特殊运动方式。毫无疑问，运动疗法是饮食治疗的最佳搭档。
但尤须指出，单纯使用胰岛素强化血糖控制仍不能有效扼制大血管并发症，还须下述多项措施才能达到较全面的2型糖尿病控制标准。
二、 强化血脂控制--超强化治疗体系中的重要措施
脂毒性--糖尿病发生的重要因素
脂毒性是指血中游离脂肪酸（FFA）水平升高后，超过脂肪组织的储存能力和各组织对FFA的氧化能力，使过多的FFA以甘油三酯的形式在非脂肪组织中过度沉积造成该组织的损伤。在糖尿病发生前，往往FFA在病人血中升高，过多的脂肪在胰岛中沉积促使B细胞凋亡加速使其功能降低，而胰岛素作用的靶组织肝脏、肌肉中沉积过多则造成胰岛素抵抗。胰岛素抵抗与胰岛功能的进一步减退，最终引起血糖升高发生糖尿病。①
国内最早证明脂毒性作用的流行病学研究来自大庆的前瞻研究，结果发现初访时空腹甘油三酯水平高的个体，6年后2型糖尿病的发生风险明显升高。故其结论表明甘油三酯水平高的升高是糖尿病发病的独立危险因素。
在动物实验的基础研究中，证明脂毒性可引起胰岛素分泌缺陷的动物模型有瘦素功能缺失的Zucker糖尿病肥胖大鼠，其自发的糖尿病的过程解释了脂毒性的作用。其在肥胖前期，胰岛功能正常；肥胖糖尿病前期，胰岛素B细胞内甘油三酯含量逐渐增高，胰岛增大，出现高胰岛素血症；到达糖尿病期，胰岛素B细胞内甘油三酯含量达到高峰，血糖升高，随着是胰岛素功能的逐渐下降。结果3个月中可以明确看到脂毒性是糖尿病发生的原因。
在完全没有遗传背景正常的SD大鼠经高脂饮食饲养后，胰岛B细胞凋亡率明显增高，而增生并没有受到抑制。该结果证实，28周的高脂饮食饲养，可引起SD大鼠胰岛B细胞凋亡。这是环境因素--高脂饮食的原因。脂毒性引发胰岛素抵抗在本组也得到充分证实。经过8周的饲养后发现，与正常饲养组相比，高脂饲养组的体重、腹部脂肪、与体重的百分比、血中游离脂肪酸、血及肝脏甘油三酯水平都明显升高，血脂联素水平明显降低。在通过二甲双胍和罗格列酮干预结果表明，高脂饲养组可造成胰岛素抵抗，同时胰岛素增敏剂可逆转脂毒性作用。
脂肪细胞在脂毒性的发生、发展过程中起了非常关键的作用。首先脂肪细胞功能的改变，是脂毒性发生的原因之一，即脂肪细胞的改变与胰岛素抵抗、胰岛功能损伤有直接的关系。此外，长期摄入脂质成分过多，可造成血中游离脂肪酸水平增高。而充满脂肪的脂肪细胞对胰岛素介导的抑制脂解的作用不敏感，会发生过多的脂质外逸，进一步加重血中游离脂肪酸增高。因此，脂毒性是2型糖尿病糖代谢紊乱的原因之一已是不争的事实。②
从糖尿病再到脂代谢紊乱--危险的恶性循环
糖尿病合并血脂异常的典型脂谱是甘油三酯增高、高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）降低及小而密的低密度脂蛋白和小而密的高密度脂蛋白增高。
其原因主要是2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，使脂蛋白脂酶（LPL）的合成和活性降低，致甘油三酯水解减慢之故。另外，糖尿病特有的非酶糖基化作用、氧化应激作用增强引起的脂蛋白颗粒以及转运异常也参与了脂蛋白代谢异常的发生。但其中心环节还是糖尿病发生后的胰岛素作用下降（包括胰岛素抵抗和胰岛素水平降低）。而糖尿病合并血脂异常的危害主要是动脉粥样硬化。
肥胖是2型糖尿病发生、发展的基础原因，其机理与脂毒性有关。诚如Joslin《糖尿病手册》中所言："糖尿病因肥胖而产生，糖尿病也因肥胖而死亡！"著名的英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）证明，2型糖尿病单纯血糖控制并不能达到降低糖尿病大血管合并症的目的，因为糖尿病动脉粥样硬化斑块的形成过程与代谢综合征的多个危险因素有关，尤其是常见的血脂紊乱！因此，美国国家胆固醇教育计划的成人教育指南Ⅲ（NCEP-Ⅲ）增加了"糖尿病是冠心病（CHD）的等危症"的内容。③
从以上可以看出，脂代谢紊乱是2型糖尿病的启动因素，而糖尿病发生后脂代谢紊乱又是糖尿病慢性并发症发生、发展的重要因素。从脂毒性→糖尿病→脂代谢紊乱→慢性并发症（特别是动脉粥样硬化），这一基本病理过程中脂代谢紊乱的脂毒性作用扮演了主要角色。因而，在糖尿病超强化治疗及其血管并发症的全面防治体系中"调脂"无疑是一个重要环节。
调脂策略包括药物与非药物疗法两大类。
非药物疗法中，低脂饮食、戒烟酒与运动最为重要，要保持理想的体重，防治肥胖。过多的摄入饱和脂肪和饱和脂肪酸与糖尿病人血清中总胆固醇和LDL-C水平密切相关，甘油三酯明显升高时应严格限制脂肪餐和避免饮酒。饮食、运动能降低LDL-C达0.39~0.65mmoI/L!
控制高血压与高血糖也是重要的调脂措施。抗氧化治疗利于改善脂毒性所致胰岛素抵抗，也是不可或缺的内容。
药物治疗，包括中药与西药两大类：
中药在防治糖尿病并发症、迅速改善症状、无或较小的毒副作用等，较西药有着突出优势，这一点已为医界所共识。故调脂中药的使用在糖尿病超强化药物治疗方案中有着重要地位。
常用的调脂中药经现代中药药理研究证实的有：生山楂、何首乌、当归、葛根、丹参、决明子、黄精、仙灵脾、绞股蓝、刺五加、茶叶等。其中有一些还有较好的降糖、抗炎、抗氧化自由基等综合作用。
西药降脂药的应用--首选他汀类，常用贝特类。
调脂顺序：1、首先治疗LDL-C的升高及LDL成分的改变。对于无心血管疾病（CVD）、无周围血管病的糖尿病人，如LDL-C>2.6 mmoI/L,先采用运动疗法及低脂饮食疗法,如LDL-C>3.4 mmoI/L 则采用药物治疗。有心血管疾病（CVD）糖尿病人LDL-C>2.6 mmoI/L 即应同时进行药物与运动疗法及低脂饮食疗法。LDL-C水平应达到<2.6 mmoI/L的目标。
2、再者是升高HDL-C浓度。首先是保持理想的体重，多运动与戒烟酒和低脂饮食。烟酸是最强的升HDL-C的药物，但与他汀类合用时则会增加肌溶解的危险，并增加胰岛素抵抗而引发高血糖。选用时要注意。
3、降低甘油三酯（TG）浓度。其法有三：⑴有效控制血糖，可明显降低甘油三酯水平；⑵贝特类药物（吉非贝齐、非诺贝特）；⑶大剂量的他汀类药。
降脂标准：LDL-C是冠心病（CHD）预防的重要目标，其控制标准值LDL-C<2.6 mmoI/L为最佳，比以往的<3.38 mmoI/L更为严格。将HDL-C标准从<0.9增至<1.0mmoI/L。TG切点<1.7mmoI/L为正常，1.7~2.2 mmoI为边缘性增高，2.2~5.6 mmoI/L为增高，非常高≥5.6 mmoI/L。
降脂评价：他汀类药物对糖尿病人CVD的影响显示了其治疗2型糖尿病同样可在降低LDL-C水平的同时，显著降低主要CHD事件，且所得益处超过非糖尿病病人。而且研究还显示他汀类药物还具有降脂以外的效应：改善和恢复内皮功能、加强粥样斑块稳定性、降低氧化应激反应、降低血管炎症、抗血栓作用。贝特类药物，斯坦福五城市计划研究显示，非诺贝特可使糖尿病的血脂异常全面改善，而且对糖尿病人的血管内皮功能还具改善作用。此外，贝特类药显著降低高空腹胰岛素水平病人的CHD危险，使胰岛素水平最高1/4人群CVD事件下降35%。
三、抗炎--糖尿病治疗的一个新策略
2型糖尿病和肥胖是一种慢性炎症疾病
1993年Hotamisligil等在动物实验中发现脂肪细胞可表达一种促炎症细胞因子--肿瘤坏死因子（TNF-α），首次提出了血浆促炎症细胞因子的表达增高与胰岛素抵抗的关系。1996年Llundgren、Freedman、1997年Vgontzas、1998年Dandona等发现体重指数（BMI）与血浆TNF-α浓度间有明显的相关性。从而揭示了肥胖是一种炎症状态。在随后的相关研究中陆续发现，葡萄糖摄入可诱发急性氧化应激和炎症反应；饮食摄入过多可产生促氧化和促炎症作用。而肥胖者控制饮食4周后其氧化应激明显降低，而一些炎症敏感蛋白、纤维蛋白原、血清粘蛋白等增高可预测体重的升高。肥胖与炎症的研究使人们联想到与胰岛素抵抗有关的2型糖尿病。Freeman等首次提出，在中年男性中CRP（C反应蛋白），是独立于其他糖尿病危险因子预测糖尿病的重要指标。Vozaarva等在对Pima印第安人的研究中发现，高白细胞计数可预测糖尿病的发生。这些证据均提示2型糖尿病是一种慢性炎症疾病。
炎症在2型糖尿病发生中可能的机制，是与炎症因子的基因多态性有关。启动多态性共存使肥胖者中糖耐量异常者转化为糖尿病的危险性增加2倍。此外，过量摄食、肥胖、FFA增高、血瘦素水平增高以及感染、吸烟、精神紧张等均可致氧化应激增高，促炎症转录因子活性增高，从而产生一系列促炎症反应。这些炎症因子可能通过干扰胰岛素信号传导而诱发胰岛素抵抗，还可导致B细胞功能受损，使血糖升高。而慢性高血糖状态本身也可导致氧化应激的增高，进一步加强炎症反应。
动脉粥样硬化是炎症性疾病
糖尿病大血管合并症主要是动脉粥样硬化，它也是一种炎症性疾病。而2型糖尿病人中胰岛素抵抗与慢性高血糖状态均参与了这种炎症过程。NO的生成下降和活性下降可能是2型糖尿病人动脉粥样硬化斑块不稳定的主要始动因素。大量文献均支持CRP与动脉粥样硬化密切相关。
炎症和血栓形成是导致动脉粥样硬化和急性心脑血管事件发生的基础。防治各种心血管危险因素，在一定程度上也是针对炎症防止血栓形成。保证血管内皮结构和功能的完整性是防止动脉粥样硬化的重要因素。糖尿病时高血糖、高血压、高血脂、高血凝状态均可促进动脉粥样硬化。
动脉粥样硬化是可逆的，通过有效的防治可使斑块稳定甚至消退，为此要力保血管内皮结构和功能完整，降低脂质的沉积与修饰，抑制炎症细胞的活动，改善血管平滑肌细胞的增生与分化，抑制血小板黏附、聚集，调控血凝和纤溶，从细胞和分子水平进行干预。又因动脉粥样硬化与遗传、环境因素有关，故还要加强宣教，从生活方式、心理行为、社会经济多方面综合干预。④
抗炎治疗方案
由于炎症过程在2型糖尿病大血管并发症的发生、发展中的重要作用，以及炎症因子在动脉粥样硬化的预测价值，提示降低炎症状态可能降低大血管并发症的发生率和死亡率。
药物治疗包括中药与西药两大方面
常用抗炎中药经现代中药药理研究证实的有：黄芪、仙灵脾、丹参、女贞子、当归等，这些药物还有抗应激、抗氧化等综合作用。
西药抗炎药有：1、他汀类药物具有潜在的抗炎特性，包括增加NO产生，抗氧化活性，抑制平滑肌细胞以及单核细胞增殖，这些通常不依赖于其对血脂的影响。2、阿司匹林有一定的抗炎作用，可能直接与其降低CRP水平、抗炎症状态有关。3、胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类），此类药不但可明显提高胰岛素敏感性，而且在今年来的研究中还显示了其抗炎作用，如使用后病人的CRP 水平的明显下降等。4、抗氧化作用，如维生素E、维生素C、类胡萝卜素及普罗布考。5、胰岛素的抗炎作用，其本身可抑制CRP的合成，而有效的血糖控制也可降低慢性高血糖引发的炎症反应。
非药物疗法：由于在遗传背景下，高热量饮食、肥胖、烟酒嗜好、精神紧张、胰岛素抵抗以及高血糖均可使氧化应激增高、产生炎症因子，而这些炎症因子通过炎症进程进一步加重胰岛素抵抗，导致胰岛功能衰竭，并在大血管并发症的发生、发展中起着重要作用。因此抗炎治疗还应从基本的食疗（降低热量摄入和改善饮食结构）、减肥、缓解紧张心理状态等入手，再加上中西抗炎药物以期全面抗炎，这将对全面控制代谢紊乱，预防和治疗2型糖尿病大血管并发症有重要意义，因而也是糖尿病超强化治疗的一个新策略。
四、2型糖尿病B细胞再生治疗的前景
与1型糖尿病的病因是胰岛B细胞的毁损相类似，2型糖尿病同样存在B细胞的进行性衰竭。如何使B细胞再生加速、凋亡减缓又是2型糖尿病治疗的一项重要措施。在Jacob sten Petersen《糖尿病治疗进展》一文中指出生长因子（EGF）有可能使胰腺导管分化发育为成熟的B细胞，而用于治疗糖尿病。在1型糖尿病、2型糖尿病动物模型中使用EGF和胃泌素联合治疗取得了成功。
2型糖尿病模型Psammomys obesus 是一种沙漠地区的啮齿类动物，在高热量饮食条件下可自发出现高胰岛素血症，随后出现高血糖和胰岛素水平下降。高血糖直接诱导B细胞凋亡，使其数量减少。其病理过程和人类的2型糖尿病发病非常相似。对发生糖尿病Psammomys obesus用EGF和胃泌素治疗3周后即可见到治疗组的糖化血红蛋白A1c（HbA1c）显著下降，胰腺中B细胞数量显著增高。
这些研究表明，成熟个体的B细胞可以再生。经过生长因子治疗，实验动物的胰岛素水平升高，B细胞数量增加，且形态也得到改善，较少出现脱颗粒和脂肪堆积，逆转了糖尿病的进程！还要特别提出的是，在此过程中，生活方式干预的联合治疗仍显得十分重要！无疑，低热量饮食与加强运动、戒烟酒、防治肥胖是一个基础措施。⑤
五、超强化治疗原则
毫无疑问，作为非药物疗法的生活方式干预（饮食、运动、心理等）仍是贯穿整个超强化治疗过程的基础方法，而根据"糖尿病饮食质量控制"理论设计的药膳系列糖尿病食品，将是强化食疗优秀的定型功能性食品。保证低热量、低脂饮食、戒烟酒、增加运动（我们加入糖安糖尿病保健操）与防治肥胖仍是生活方式治疗的中心环节。这一方法除能消除高糖毒性、减缓或阻止大血管并发症外，还将为促进B细胞的再生作出贡献。
至于药物疗法，提倡中西药物联合使用，充分发挥各自的优势。紧紧围绕强化血糖、血脂、血压控制、降黏防治血栓、抗炎、增加胰岛素敏感性等治疗的基本核心展开。以使之全面控制代谢紊乱而综合达标，切实有效防治2型糖尿病之大小血管并发症的发生、发展，提高糖尿病人的生活质量和寿命。
[主要参考文献]
①②引自《国外医学内分泌分册》2004年7月第24卷第4期287页.杨文英.从脂毒性到糖尿病再到血脂异常.
③引自《国外医学内分泌分册》2004年7月第24卷第4期283页.高妍.血脂异常及糖尿病心血管合并症.
④引自《国外医学内分泌分册》2004年7月第24卷第4期289页.陈家伟.糖尿病动脉硬化中的炎症机制.
⑤引自《国外医学内分泌分册》2004年7月第24卷第4期280页.Jacob Stenpetersea.糖尿病治疗进展.
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