【资料】肾脏纤维化治疗的研究进展
发布于 2010-06-25 · 浏览 2406 · IP 四川四川
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肾脏纤维化治疗的研究进展（引至：首席医学网
http://journal.shouxi.net/html/qikan/yykxzh/hbyy/2009123123/zsyjz/20100317090730647_516916.html
）
作者：陈丽平 王保兴 作者单位：050051 石家庄市，河北医科大学第三医院药剂科
【关键词】 肾脏；纤维化；进展
肾脏纤维化是各种肾脏疾病进展到慢性肾衰竭的共同途径和主要病理基础，包括肾小球硬化、肾小管萎缩、细胞外基质异常增多和过度沉积及肾间质纤维化的病理过程。近年来的研究发现，一些细胞途径，包括系膜细胞和成纤维细胞活化，肾小管上皮?间充质细胞转分化（EMT），单核、淋巴细胞浸润，细胞凋亡等被认为参与了肾脏纤维化的发生发展过程。其中细胞因子在肾间质纤维化形成中发挥重要作用，众多的促纤维化因子参与了肾脏纤维化的过程，如血管紧张素Ⅱ、转化生长因子?β（TGF?β）、结缔组织生长因子（CTGF）、内皮素等。促纤维化启动的同时，抗纤维化因素也同时启动，如肝细胞生长因子（HGF）、骨形成蛋白?7（BMP?7）。因此，促纤维化和抑制纤维化作用如果保持平衡，就能维持肾脏的正常形态结构及功能。近年来，许多肾脏纤维化的细胞和分子机制的研究已取得了显著的进展，抑制和延缓肾纤维化的药物也在不断推陈出新，一些药物已经应用于临床，本文就肾脏纤维化治疗的实验与临床进展做一综述。
1 吡非呢酮（Pirfenidone，PFD）
PFD是一种新型抗瘢痕药物，其可阻止甚至逆转细胞外基质（ECM）沉积 ，在肺间质纤维化、腹膜硬化、心脏纤维化及肾纤维化中已被证实，另外其并不影响ECM正常转化。PFD的这种作用在各类进展性疾病导致的肾损害模型中如5/6肾切除、肾间质纤维化、环孢素A毒性模型中已被证实。在大部分肾切除模型中运用PFD治疗8周肾功能明显好转、尿蛋白排泄减少、基质沉积指数减少、肾间质损伤程度降低，且TGF?β、Ⅰ型和Ⅳ型胶原、SMA? ɑ表达减少［1］。在其他试验中，PFD同样表达于单侧输尿管结扎导致的肾间质纤维化模型中。PFD不仅减轻肾间质损伤和基质沉积，还可以促进肾功能的恢复。另外在环孢素A毒性模型中显示应用PFD治疗可显著减少TGF?β和PAI?1的mRNA表达［2］。其减缓肾损伤速度在肾小球硬化导致的肾衰竭老鼠模型中得到重视。目前PFD的抗纤维化机制仍不清楚。一种可能性是其可抑制TGF?β的表达。另一种可能性是其可抑制TNF?α，从而阻止基质沉积。
2 松弛素（relaxin，RLX）
RLX是胰岛素生长因子家族的成员，有3种分子形式，包括H1，H2和近期发现的H3，H2是主要的循环形式。这种激素有广泛的生物活性，可抑制肾间质纤维化，延缓肾衰竭进程。但目前机制不详。
墨尔本大学Howard Florey研究所Samuelcs敲除小鼠RLX?1基因后，几乎所有器官均出现重量增加和胶原含量增多，并伴有功能的下降。该实验室Mookerjee对RLX抗纤维化的机制进行了研究，发现RLX抑制成纤维细胞的增生、分化及活化，抑制胶原的合成和沉积，促进间质金属蛋白酶诱导的胶原降解，此外RLX还能抑制转化生长因子β1（TGF?β1）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）等纤维化促进因子的作用，报告认为RLX对多种组织的纤维化有潜在的临床应用前景［3］。
3 肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）
HGF是一个重要的抗纤维化细胞因子，在肾脏，HGF 主要表达于肾间质细胞、肾小球内皮细胞和巨噬细胞。体内外实验证实HGF能通过以下几种方式减轻肾脏纤维化的程度：（1）减少ECM过度产生：活化的系膜细胞和肌成纤维细胞是主要的ECM生产细胞，HGF通过抑制它们的活化而减少ECM过度产生［4，5］；（2）加速ECM的降解：基质金属蛋白酶及其抑制物（MMP/TIMP）以及纤溶酶原激活物/纤溶酶原激活物抑制物（PA/PAI）是决定ECM降解的主要酶系，通过双重途径增加的ECM降解，一方面增加MMP?9的表达，另一方面减少TIMP?2，PAI?1的表达［6］；（3）阻断EMT的发生：EMT与肾间质纤维化程度密切相关，HGF能阻断其发生，明显地改善肾间质纤维化的程度；（4）抑制细胞凋亡：在肾纤维化过程中，凋亡造成足突细胞丢失、毛细血管崩溃、小管萎缩等，通过HGF可抑制足突细胞、内皮细胞、肾小管上皮细胞凋亡的发生；（5）促进细胞增殖：作为一种促有丝分裂因子，HGF能够诱导多种细胞增殖、分化。在急性肾衰中，HGF能促进肾小管上皮增殖，加速损伤的修复。在慢性肾衰模型中，HGF促进小管上皮增殖，保持其形态和结构的完整性，防止肾小管萎缩［7］。有人将促肝细胞生长素（pHGF）用于单侧输尿管结扎大鼠模型，结果发现pHGF能明显降低梗阻肾组织 TGF?β1，α?SMA，FN的表达水平 ，且pHGF治疗组肾小管间质面积，间质细胞数量较 UUO组明显改善，由此可见，pHGF能有效缓解梗阻性肾病肾小管间质纤维化［8］。
4 骨形态发生蛋白?7（bone morphogenetic protein，BMP?7）
BMP 亚家族是TGF ?β超家族中的一员，是一种分泌蛋白。肾脏是BMP?7合成的主要器官，BMP?7的表达主要分布于髓攀升支粗段、远曲小管、集合管、肾小球足细胞、肾盂和输尿管上皮以及肾动脉外膜。实验证实BMP?7能通过维持上皮细胞表型、抑制肾脏上皮细胞的凋亡、激活细胞外基质降解途径、减少多种促炎性因子表达、与 TGF?β1 的互逆作用及影响 TGF?β1/Smads 信号传导途径等起到抗肾小管间质纤维化的作用［9］。Selbi等［10］将 BMP?7 和 TGF?β同时加入系膜细胞中孵育，结果发现TGF?β1下游的结缔组织生长因子表达明显减少，BMP?7还能减少 TGF?β1 诱导的 Ⅳ型胶原及纤连蛋白的产生。
5 戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂
一些体内外的实验均证实他汀类药物在进展性肾病中的益处。洛伐他汀抑制系膜细胞的增殖，使培养的系膜细胞上清液中TGF?β1、纤维连接蛋白、层粘连蛋白和Ⅳ型胶原浓度下降，TGF?β1 mRNA表达亦显著降低，提示他汀类药物有直接抑制系膜细胞TGF?β1表达和基质蛋白分泌的作用［11］。减弱促炎症介质的表达。普伐他汀和辛伐他汀也可减少细胞外基质的聚集。阿托伐他汀使蛋白尿减轻，层粘连蛋白及纤维连接蛋白沉积下降，TGF?β以及CTGF表达减少，T 细胞、巨噬细胞、肌成纤维细胞浸润减少［12］。
6 1，25（OH）2VD3
近年来随着对1，25（OH）2VD3的不断研究，其肾脏保护作用已不仅仅局限于对血钙、磷和PTH水平的调节，1，25（OH）2VD还具有抑制炎症细胞浸润、抑制系膜细胞及足细胞增殖、通过阻断肾素的生成下调RAS、阻止肾小球肥大、减少蛋白尿、通过Smad3 和TGF?β途径减少促纤维化细胞因子的生成、阻断EMT以及肌成纤维细胞活化等作用［13］。
7 血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂
血管紧张素Ⅱ（AngⅡ） 作为血管紧可通过 AngⅡ1型受体（AT1R）在肾间质纤维化中发挥关键作用［14］。AngⅡ除了本身血流动力学作用和对细胞生长的促进作用外，还可以直接作用于肾间质纤维化的主要效应细胞肾间质成纤维细胞及肾小管上皮细胞。AngⅡ还可以促进致纤维化因子的表达，如结缔组织生长因子（CTGF） 、促血小板源性生长因子（PDGF）、纤溶酶原激活物抑制剂 （PAI? 1） 等，从而加重肾间质纤维化。在多种肾脏病的动物模型实验中已经证实，血管紧张素转换酶抑制剂 （ACEI） 或 AT1 受体拮抗剂（ARB）可降低肾小管上皮细胞 TGF?β1 的表达，减少 ECM 的产生和 NF?κB 的激活，并抑制成纤维细胞的增殖，阻止其向肌成纤维细胞转化，从而改善肾间质纤维化［15］。
8 内皮素受体（ET）拮抗剂
动物实验及临床观察表明在大鼠单侧输尿管结扎肾间质纤维化、链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠肾小管间质病变中，肾小管上皮细胞 ET?1表达明显增强［16］，ET?1可以剂量依赖性的刺激体外培养的人肾间质成纤维细胞增殖，并上调其ColⅠ、TGF?β、TIMP?1、TIMP2mRNA 表达，ET?1受体拮抗剂能显著减轻大鼠输尿管结扎、链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠等肾间质纤维化程度。阿魏酸钠是新的非肽类 ET拮抗剂，有学者报道，阿魏酸钠通过抑制ET的一系列功能，并抑制炎性反应的一系列因子产生，起到抑制系膜细胞增殖及分泌细胞外基质的作用，从而减轻肾小管间质纤维化的程度［18］。
综上所述，由于肾脏纤维化的程度与肾功能受损的程度密切相关，而且早期干预，可延缓肾脏纤维化的发展。随着对肾脏纤维化研究的不断深入，相信抗肾脏纤维化的一些药物会逐渐应用于临床，这对于延缓慢性肾衰竭的进展具有深远的意义。
【参考文献】
1 Shimizu T，Fukagawa M，Kuroda T，et al.Pirfenidone prevents collagen accumulation in the remnant kidney in rats with partial nephrectomy.Kidney Int，1997，52：239?243.
2 Shihab FS，Bennet WM，Yi H，et al.Pirfenidone decreases TGF?b1 expression and ameliorates fibrosis in chronic cyclosporine nephrotoxicity.Am J Transplant，2001，1：34.
3 张靓，唐朝枢.第四届国际松弛素及其相关肽会议在美召开.生理科学进展，2005，3：95.
4 Dai C，Liu Y，Hepatocyte growth factor antagonizes the profibrotic action of TGF?beta1 in mesangial cells by stabilizing Smad transcriptional corepressor TGIF.J Am Soc Nephrol，2004，15：1402?1412.
5 Yang J，Dai C，Liu Y.Hepatocyte growth factor suppresses renal interstitial myofibroblast activation and intercepts Smad signal transduction，Am J Pathol，2003，163：621?632.
6 Gong R，Rifai A，Tolbert EM.Hepatocyte growth factor modulates matrix metalloproteinases and plasminogen activator/plasmin proteolytic pathways in progressive renal interstitial fibrosis.J Am Soc Neprol，2003，14：3047?3060.
7 Mizul M，Isaka Y.Electroporation?mediated HGF gene transferameliorated cyclosporine nephrotoxicity.Kidney Int，2004，65：2041?2053.
8 陈超，蒋建伟，周序珑，等.促肝细胞生长素改善单侧输尿管梗阻大鼠肾脏纤维化的研究.暨南大学学报 （医学版 ），2007，28：365?370.
9 张佩青，刘娜，王丽彦，等，BMP?7/Smads/TGF?β1信号转导通路与肾间质纤维化.医学综述，2008，14：13?15.
10 Selbi W，Motte C，Hascall V ，et al.BMP?7 modulates hyaluronan?mediated proximal tubular cell monocyte interaction.J Am Soc Nephrol，2004，15：1199?1120.
11 刘超，杨涛，陈家伟，等.洛伐他汀对人肾小球系膜细胞转化生长因子?β1和细胞外基质的影响.实用临床医药杂志，2004，8：322?326.
12 郑祝红，林海英.阿托伐他汀对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的防治作用.中国综合临床，2006，3：212?216.
13 Panichi V，Migliori M，Taccola D，et al.Effects of 1，25（OH）2D3 in experimental mesangial proliferative nephritis in rats.Kidney Int，2001，60：87 95.
14 Satoh M，Kashihara N.Renal interstitial fibrosis is reduced in angiotensin II type 1a receptor ? deficient mice.J Am Soc Nephrol，2001，2：317?325.
15 叶琨.肾间质纤维化发生机制的研究进展.国外医学泌尿系统分册，2005，25：94?98.
16 Moridaira K，Morrissey J，Fitzgerald M，et al.ACEinhibition increases expression of the ETB rceptor in kidneys of mice with unilateralobstruction.Am J Physiol Renal Physiol，2003，284：209?217.
17 单丽娜.内皮素及其受体拮抗剂与肾间质纤维化.医学综述，2007，13：581.
18 陈辉珍，樊均明.阿魏酸钠与肾间质纤维化关系的探讨.中药新药与临床理，2003，14：353?355.
作者：陈丽平 王保兴 作者单位：050051 石家庄市，河北医科大学第三医院药剂科
【关键词】 肾脏；纤维化；进展
肾脏纤维化是各种肾脏疾病进展到慢性肾衰竭的共同途径和主要病理基础，包括肾小球硬化、肾小管萎缩、细胞外基质异常增多和过度沉积及肾间质纤维化的病理过程。近年来的研究发现，一些细胞途径，包括系膜细胞和成纤维细胞活化，肾小管上皮?间充质细胞转分化（EMT），单核、淋巴细胞浸润，细胞凋亡等被认为参与了肾脏纤维化的发生发展过程。其中细胞因子在肾间质纤维化形成中发挥重要作用，众多的促纤维化因子参与了肾脏纤维化的过程，如血管紧张素Ⅱ、转化生长因子?β（TGF?β）、结缔组织生长因子（CTGF）、内皮素等。促纤维化启动的同时，抗纤维化因素也同时启动，如肝细胞生长因子（HGF）、骨形成蛋白?7（BMP?7）。因此，促纤维化和抑制纤维化作用如果保持平衡，就能维持肾脏的正常形态结构及功能。近年来，许多肾脏纤维化的细胞和分子机制的研究已取得了显著的进展，抑制和延缓肾纤维化的药物也在不断推陈出新，一些药物已经应用于临床，本文就肾脏纤维化治疗的实验与临床进展做一综述。
1 吡非呢酮（Pirfenidone，PFD）
PFD是一种新型抗瘢痕药物，其可阻止甚至逆转细胞外基质（ECM）沉积 ，在肺间质纤维化、腹膜硬化、心脏纤维化及肾纤维化中已被证实，另外其并不影响ECM正常转化。PFD的这种作用在各类进展性疾病导致的肾损害模型中如5/6肾切除、肾间质纤维化、环孢素A毒性模型中已被证实。在大部分肾切除模型中运用PFD治疗8周肾功能明显好转、尿蛋白排泄减少、基质沉积指数减少、肾间质损伤程度降低，且TGF?β、Ⅰ型和Ⅳ型胶原、SMA? ɑ表达减少［1］。在其他试验中，PFD同样表达于单侧输尿管结扎导致的肾间质纤维化模型中。PFD不仅减轻肾间质损伤和基质沉积，还可以促进肾功能的恢复。另外在环孢素A毒性模型中显示应用PFD治疗可显著减少TGF?β和PAI?1的mRNA表达［2］。其减缓肾损伤速度在肾小球硬化导致的肾衰竭老鼠模型中得到重视。目前PFD的抗纤维化机制仍不清楚。一种可能性是其可抑制TGF?β的表达。另一种可能性是其可抑制TNF?α，从而阻止基质沉积。
2 松弛素（relaxin，RLX）
RLX是胰岛素生长因子家族的成员，有3种分子形式，包括H1，H2和近期发现的H3，H2是主要的循环形式。这种激素有广泛的生物活性，可抑制肾间质纤维化，延缓肾衰竭进程。但目前机制不详。
墨尔本大学Howard Florey研究所Samuelcs敲除小鼠RLX?1基因后，几乎所有器官均出现重量增加和胶原含量增多，并伴有功能的下降。该实验室Mookerjee对RLX抗纤维化的机制进行了研究，发现RLX抑制成纤维细胞的增生、分化及活化，抑制胶原的合成和沉积，促进间质金属蛋白酶诱导的胶原降解，此外RLX还能抑制转化生长因子β1（TGF?β1）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）等纤维化促进因子的作用，报告认为RLX对多种组织的纤维化有潜在的临床应用前景［3］。
3 肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）
HGF是一个重要的抗纤维化细胞因子，在肾脏，HGF 主要表达于肾间质细胞、肾小球内皮细胞和巨噬细胞。体内外实验证实HGF能通过以下几种方式减轻肾脏纤维化的程度：（1）减少ECM过度产生：活化的系膜细胞和肌成纤维细胞是主要的ECM生产细胞，HGF通过抑制它们的活化而减少ECM过度产生［4，5］；（2）加速ECM的降解：基质金属蛋白酶及其抑制物（MMP/TIMP）以及纤溶酶原激活物/纤溶酶原激活物抑制物（PA/PAI）是决定ECM降解的主要酶系，通过双重途径增加的ECM降解，一方面增加MMP?9的表达，另一方面减少TIMP?2，PAI?1的表达［6］；（3）阻断EMT的发生：EMT与肾间质纤维化程度密切相关，HGF能阻断其发生，明显地改善肾间质纤维化的程度；（4）抑制细胞凋亡：在肾纤维化过程中，凋亡造成足突细胞丢失、毛细血管崩溃、小管萎缩等，通过HGF可抑制足突细胞、内皮细胞、肾小管上皮细胞凋亡的发生；（5）促进细胞增殖：作为一种促有丝分裂因子，HGF能够诱导多种细胞增殖、分化。在急性肾衰中，HGF能促进肾小管上皮增殖，加速损伤的修复。在慢性肾衰模型中，HGF促进小管上皮增殖，保持其形态和结构的完整性，防止肾小管萎缩［7］。有人将促肝细胞生长素（pHGF）用于单侧输尿管结扎大鼠模型，结果发现pHGF能明显降低梗阻肾组织 TGF?β1，α?SMA，FN的表达水平 ，且pHGF治疗组肾小管间质面积，间质细胞数量较 UUO组明显改善，由此可见，pHGF能有效缓解梗阻性肾病肾小管间质纤维化［8］。
4 骨形态发生蛋白?7（bone morphogenetic protein，BMP?7）
BMP 亚家族是TGF ?β超家族中的一员，是一种分泌蛋白。肾脏是BMP?7合成的主要器官，BMP?7的表达主要分布于髓攀升支粗段、远曲小管、集合管、肾小球足细胞、肾盂和输尿管上皮以及肾动脉外膜。实验证实BMP?7能通过维持上皮细胞表型、抑制肾脏上皮细胞的凋亡、激活细胞外基质降解途径、减少多种促炎性因子表达、与 TGF?β1 的互逆作用及影响 TGF?β1/Smads 信号传导途径等起到抗肾小管间质纤维化的作用［9］。Selbi等［10］将 BMP?7 和 TGF?β同时加入系膜细胞中孵育，结果发现TGF?β1下游的结缔组织生长因子表达明显减少，BMP?7还能减少 TGF?β1 诱导的 Ⅳ型胶原及纤连蛋白的产生。
5 戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂
一些体内外的实验均证实他汀类药物在进展性肾病中的益处。洛伐他汀抑制系膜细胞的增殖，使培养的系膜细胞上清液中TGF?β1、纤维连接蛋白、层粘连蛋白和Ⅳ型胶原浓度下降，TGF?β1 mRNA表达亦显著降低，提示他汀类药物有直接抑制系膜细胞TGF?β1表达和基质蛋白分泌的作用［11］。减弱促炎症介质的表达。普伐他汀和辛伐他汀也可减少细胞外基质的聚集。阿托伐他汀使蛋白尿减轻，层粘连蛋白及纤维连接蛋白沉积下降，TGF?β以及CTGF表达减少，T 细胞、巨噬细胞、肌成纤维细胞浸润减少［12］。
6 1，25（OH）2VD3
近年来随着对1，25（OH）2VD3的不断研究，其肾脏保护作用已不仅仅局限于对血钙、磷和PTH水平的调节，1，25（OH）2VD还具有抑制炎症细胞浸润、抑制系膜细胞及足细胞增殖、通过阻断肾素的生成下调RAS、阻止肾小球肥大、减少蛋白尿、通过Smad3 和TGF?β途径减少促纤维化细胞因子的生成、阻断EMT以及肌成纤维细胞活化等作用［13］。
7 血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂
血管紧张素Ⅱ（AngⅡ） 作为血管紧可通过 AngⅡ1型受体（AT1R）在肾间质纤维化中发挥关键作用［14］。AngⅡ除了本身血流动力学作用和对细胞生长的促进作用外，还可以直接作用于肾间质纤维化的主要效应细胞肾间质成纤维细胞及肾小管上皮细胞。AngⅡ还可以促进致纤维化因子的表达，如结缔组织生长因子（CTGF） 、促血小板源性生长因子（PDGF）、纤溶酶原激活物抑制剂 （PAI? 1） 等，从而加重肾间质纤维化。在多种肾脏病的动物模型实验中已经证实，血管紧张素转换酶抑制剂 （ACEI） 或 AT1 受体拮抗剂（ARB）可降低肾小管上皮细胞 TGF?β1 的表达，减少 ECM 的产生和 NF?κB 的激活，并抑制成纤维细胞的增殖，阻止其向肌成纤维细胞转化，从而改善肾间质纤维化［15］。
8 内皮素受体（ET）拮抗剂
动物实验及临床观察表明在大鼠单侧输尿管结扎肾间质纤维化、链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠肾小管间质病变中，肾小管上皮细胞 ET?1表达明显增强［16］，ET?1可以剂量依赖性的刺激体外培养的人肾间质成纤维细胞增殖，并上调其ColⅠ、TGF?β、TIMP?1、TIMP2mRNA 表达，ET?1受体拮抗剂能显著减轻大鼠输尿管结扎、链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠等肾间质纤维化程度。阿魏酸钠是新的非肽类 ET拮抗剂，有学者报道，阿魏酸钠通过抑制ET的一系列功能，并抑制炎性反应的一系列因子产生，起到抑制系膜细胞增殖及分泌细胞外基质的作用，从而减轻肾小管间质纤维化的程度［18］。
综上所述，由于肾脏纤维化的程度与肾功能受损的程度密切相关，而且早期干预，可延缓肾脏纤维化的发展。随着对肾脏纤维化研究的不断深入，相信抗肾脏纤维化的一些药物会逐渐应用于临床，这对于延缓慢性肾衰竭的进展具有深远的意义。
【参考文献】
1 Shimizu T，Fukagawa M，Kuroda T，et al.Pirfenidone prevents collagen accumulation in the remnant kidney in rats with partial nephrectomy.Kidney Int，1997，52：239?243.
2 Shihab FS，Bennet WM，Yi H，et al.Pirfenidone decreases TGF?b1 expression and ameliorates fibrosis in chronic cyclosporine nephrotoxicity.Am J Transplant，2001，1：34.
3 张靓，唐朝枢.第四届国际松弛素及其相关肽会议在美召开.生理科学进展，2005，3：95.
4 Dai C，Liu Y，Hepatocyte growth factor antagonizes the profibrotic action of TGF?beta1 in mesangial cells by stabilizing Smad transcriptional corepressor TGIF.J Am Soc Nephrol，2004，15：1402?1412.
5 Yang J，Dai C，Liu Y.Hepatocyte growth factor suppresses renal interstitial myofibroblast activation and intercepts Smad signal transduction，Am J Pathol，2003，163：621?632.
6 Gong R，Rifai A，Tolbert EM.Hepatocyte growth factor modulates matrix metalloproteinases and plasminogen activator/plasmin proteolytic pathways in progressive renal interstitial fibrosis.J Am Soc Neprol，2003，14：3047?3060.
7 Mizul M，Isaka Y.Electroporation?mediated HGF gene transferameliorated cyclosporine nephrotoxicity.Kidney Int，2004，65：2041?2053.
8 陈超，蒋建伟，周序珑，等.促肝细胞生长素改善单侧输尿管梗阻大鼠肾脏纤维化的研究.暨南大学学报 （医学版 ），2007，28：365?370.
9 张佩青，刘娜，王丽彦，等，BMP?7/Smads/TGF?β1信号转导通路与肾间质纤维化.医学综述，2008，14：13?15.
10 Selbi W，Motte C，Hascall V ，et al.BMP?7 modulates hyaluronan?mediated proximal tubular cell monocyte interaction.J Am Soc Nephrol，2004，15：1199?1120.
11 刘超，杨涛，陈家伟，等.洛伐他汀对人肾小球系膜细胞转化生长因子?β1和细胞外基质的影响.实用临床医药杂志，2004，8：322?326.
12 郑祝红，林海英.阿托伐他汀对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的防治作用.中国综合临床，2006，3：212?216.
13 Panichi V，Migliori M，Taccola D，et al.Effects of 1，25（OH）2D3 in experimental mesangial proliferative nephritis in rats.Kidney Int，2001，60：87 95.
14 Satoh M，Kashihara N.Renal interstitial fibrosis is reduced in angiotensin II type 1a receptor ? deficient mice.J Am Soc Nephrol，2001，2：317?325.
15 叶琨.肾间质纤维化发生机制的研究进展.国外医学泌尿系统分册，2005，25：94?98.
16 Moridaira K，Morrissey J，Fitzgerald M，et al.ACEinhibition increases expression of the ETB rceptor in kidneys of mice with unilateralobstruction.Am J Physiol Renal Physiol，2003，284：209?217.
17 单丽娜.内皮素及其受体拮抗剂与肾间质纤维化.医学综述，2007，13：581.
18 陈辉珍，樊均明.阿魏酸钠与肾间质纤维化关系的探讨.中药新药与临床理，2003，14：353?355.
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