【进展】实体瘤评价标准1.0-1.1中文解读

实体瘤疗效评价标准更新 1.0－－1.1

实体瘤的疗效评价标准 ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 、RECIST ) 。细胞毒化疗药是通过肿瘤缩小量来评价其抗肿瘤作用，1979年WHO ( World Health Organization ) 确定了实体瘤双径测量的疗效评价标准。20多年来，这个标准被国内外的研究者和研究组普遍采用，但WHO的标准存在如下问题：(1)由WHO确定可评价的和可测量大小病灶的改变混为一体，疗效判断在各研究组间各不相同。(2)最小病灶的大小及病灶的数量亦无明确的规定。(3)PD的定义在涉及单个病灶还是全部肿瘤 ( 可测量肿瘤病灶的总和)不明确。(4)新的诊断病变范围的影像学方法，如CT和MRI己被广泛的应用。因此，多年来造成了对于单个药物、联合化疗方案及治疗方法各研究组之间的疗效评价存在差异而难以比较，往往导致不正确的结论。 泉州市第一医院肿瘤内科郑伟生
针对以上问题，1994年EORTC ( European Organization for Research and Treatment of Cancer )、美国NCI ( National Cancer Institute ) 和加拿大NCI在回顾普遍使用的WHO疗效评价的基础上，进行了充分的交流和讨论，以后又相继的召开了多次会议，讨论和完成尚未解决的问题，直至1998年10月在包括学术界、企业、官方当局的会议上取得了一致的意见。在WHO疗效评价标准的基础上进行了必要的修改和补充，采用简易精确的单径测量代替传统的双径测量方法，保留了WHO标准中的CR、PR、SD、PD。RECIST首次在1999年美国的ASCO会议上介绍，并于同年的JNCI杂志上正式发表。
抗癌药物的疗效评价至少包括三个不同的目的：(1)在早期临床试验中，客观肿瘤疗效是试验药物或方案的预期目的，其结果是决定该药物或方案是否值得进一步研究的依据，体现在II期临床研究中。(2)在许多临床试验中，对于某一病种的特殊病人群体，是否获益是该试验的预期目的，这些临床试验常常需要随机对照或历史对照。在这种情况下，预期客观肿瘤疗效常用临床获益的其它方法代替最终研究目的 ( End points ) ，如到死亡时间 (Time to death、TTD)、疾病进展时间 ( Time to progression、TTP )、生存、无进展生存 (Progression-free survival、PFS )和包括生存质量 ( Quality of life QOL )的症状控制。由于随机变量和选择的偏差、已知和未知因素的影响、在小样本和非随机对照临床试验中是难以 不受影响的，以致提供假阳性的结果。一个新药或方案的最初评价最有效和经济的方法是在充足样本大规模的III期临床研究前先进行小规模的试验。(3)肿瘤疗效是临床医生、病人继续治疗和研究项目是否继续进行的依据。
1. 肿瘤病灶的测量
(1) 肿瘤病灶基线的定义 肿瘤病灶基线分为可测量病灶 ( 至少有一个可测量病灶 )：用常规技术，病灶直径长度 ≥20mm或螺旋CT ≥10mm的可以精确测量的病灶。不可测量病灶：所有其它病变 (包括小病灶即常规技术长径 <20mm或螺旋CT <10mm ) 包括骨病灶、脑膜病变、腹水、胸水、心包积液、炎症乳腺癌、皮肤或肺的癌性淋巴管炎、影像学不能确诊和随诊的腹部肿块和囊性病灶。
(2) 测量方法 基线和随诊应用同样的技术和方法评估病灶。临床表浅病灶如可扪及的淋巴结或皮肤结节可作为可测量病灶，皮肤病灶应用有标尺大小的彩色照片。胸部X片：有清晰明确的病灶可作为可测量病灶，但最好用CT扫描。CT和MRI：对于判断可测量的目标病灶评价疗效，CT和MRI是目前最好的并可重复随诊的方法。对于胸、腹、盆腔，CT和MRI用10mm或更薄的层面扫描，螺旋CT用5mm层面连续扫描，而头颈部及特殊部位要用特殊的方案。超声检查：当研究的终点是客观肿瘤疗效时，超声波不能用于测量肿瘤病灶，仅可用于测量表浅可扪及的淋巴结、皮下结节和甲状腺结节，亦可用于确认临床查体后浅表病灶的完全消失。内窥镜和腹腔镜：作为客观肿瘤疗效评价至今尚未广泛充分的应用，仅在有争议的病灶或有明确验证目的高水平的研究中心中应用。这种方法取得的活检标本可证实病理组织上的CR。肿瘤标志物：不能单独应用判断疗效。但治疗前肿瘤标志物高于正常水平时，临床评价CR 时，所有的标志物需恢复正常。疾病进展的要求是肿瘤标志物的增加必须伴有可见病灶进展。细胞学和病理组织学：在少数病例，细胞学和病理组织学可用于鉴别CR 和PR，区分治疗后的良性病变还是残存的恶性病变。治疗中出现的任何渗出，需细胞学区别肿瘤的缓解、稳定及进展。
2. 肿瘤缓解的评价
(1) 肿瘤病灶基线的评价 要确立基线的全部肿瘤负荷，对此在其后的测量中进行比较，可测量的目标病灶至少有一个，如是有限的弧立的病灶需组织病理学证实。可测量的目标病灶：应代表所有累及的器官，每个脏器最多5个病灶，全部病灶总数最多10个作为目标病灶，并在基线时测量并记录。目标病灶应根据病灶长径大小和可准确重复测量性来选择。所有目标病灶的长度总和，作为有效缓解记录的参考基线。非目标病灶：所有其它病灶应作为非目标病灶并在基线上记录，不需测量的病灶在随诊期间要注意其存在或消失。
(2) 缓解的标准 目标病灶的评价 CR ：所有目标病灶消失。 PR ：基线病灶长径总和缩小 ≥ 30%。 PD ：基线病灶长径总和增加 ≥ 20%或出现新病灶。 SD ：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。 非目标病灶的评价 CR ：所有非目标病灶消失和肿瘤标志物水平正常。 SD ：一个或多个非目标病灶和/或肿瘤标志物高于正常持续存在。 PD ：出现一个或多个新病灶或/和存在非目标病灶进展。
3. 总的疗效评价 (见表1)
(1) 最佳缓解评估 最佳缓解评估是指治疗开始后最小的测量记录直到疾病进展/复发 ( 最小测量记录作 为进展的参考 )；虽然没有PD证据，但因全身情况恶化而停止治疗者应为“症状 恶化”并在停止治疗后详细记录肿瘤客观进展情况。要明确早期进展、早期死亡及不能 评价的病人。在某些情况下，很难辨别残存肿瘤病灶和正常组织，评价CR时，在 4周后确认前，应使用细针穿刺或活检检查残存病灶。
(2) 肿瘤重新评价的频率 肿瘤重新评价的频率决定于治疗方案，实际上治疗的获益时间是不清楚的，每2周 期 ( 6~8周 )的重新评价是合理的，在特殊的情况下应调整为更短或更长的时间。治疗 结束后，需重新评价肿瘤决定于临床试验的end points，是缓解率还是到出现事件时间 (Time to event、TTE ) 即到进展/死亡时间 (Time to progression、TTP / Time to death、TTD ) 如为TTP / TTD那需要常规重复的评估，二次评估间隔时间没有严格的规定。
(3) 确认 客观疗效确认的目的是避免RR的偏高，CR、PR肿瘤测量的变化必须反复判断证实， 必须在首次评价至少4周后复核确认，由试验方案决定的更长时间的确认同样也是合适的。SD病人在治疗后最少间隔6~8周，病灶测量至少有一次SD。对于以无进展生存 ( Progression-free survival、PFS ) 和总生存 ( Overall survival、OS )为end points的临床研 究 并不需要反复的确证肿瘤大小的变化。
(4)缓解期 是从首次测量CR或PR时直到首次疾病复发或进展时。
(5)稳定期 是从治疗开始到疾病进展的时间，SD期与临床的相关性因不同的肿瘤类型、不同的分 化程度而变化。 缓解期、稳定期以及PFS受基线评价后随诊频率的影响，由于受到疾病的类型、分期、 治疗周期及临床实践等多种因素的影响，至今尚不能确定基本的随诊频率，这在一定程度 上影响了试验end points的准确度。
PFS/TTP 在一些情况下 ( 如脑肿瘤或非细胞毒药物的研究 ) PFS/TTP可考虑为作为研究的end points，尤其是非细胞毒作用机制的生物药物的初步评估。
(7)独立的专家委员会 对于CR、PR是主要的研究end points，强调所有缓解都必须被研究外的独立专家委 员会检查。
4. 结果报告
试验中的所有病人包括偏离了治疗方案或不合格的病人必须判断对治疗的疗效 ( Intend to treatment、ITT )，每个病人都必须按如下分类 CR、PR、SD、PD、死于肿瘤、死于毒性、死于其它肿瘤、不明 ( 没有足够的资料评估 )。所有符合标准合格的病人都应包括在RR的分析中，所有PD和死亡都应考虑为治疗失败。结论是基于符合标准的病人，其后的进一步分析可在病人的不同亚群中，并提供95%的可信限间隔。
5. WHO与RECIST疗效评价标准比较见表2。
表1 总疗效评价
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目标病灶 非目标病灶 新病灶 总疗效
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C R CR 无 CR
CR 未达CR/SD 无 PR
PR 无PD 无 PR
SD 无PD 无 SD
PD 任何 有/无 PD
任何 PD 有/无 PD
任何 任何 有 PD
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表2 WHO与RECIST疗效评价标准比
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疗效 WHO RECIST
(两个最大垂直径乘积变化) (最长径总和变化)
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CR 全部病灶消失维持4周 全部病灶消失维持4周
PR 缩小50%维持4周 缩小30%维持4周
SD 非PR/PD 非PR/PD
PD 增加25% 增加20%
病灶增加前非CR/PR/SD 病灶增加前非CR/PR/SD
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实体瘤疗效评价标准更新



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2000年公布的实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.0版，作为一种抗癌新药Ⅱ、Ⅲ期临床试验的疗效评价方法，至今已被广泛应用。近年来由于肿瘤治疗方法和药物不断改进，尤其是大量的非细胞毒性分子靶向药物进入临床试验，对该标准的质疑开始出现。例如，评价肿瘤负荷是否一定需要10个靶病灶？对不以客观缓解率为主要研究终点的临床试验，是否需要确认疗效？以生存为终点的临床试验患者是否一定要有可测量的靶病灶？非细胞毒性靶向治疗药物临床试验如何运用RECIST？如何应用FDG-PET和MRI等新的影像学技术？如何评估淋巴结？为此，RECIST需要更新。

2009年，RECIST修订版首次公布。与RECIST 1.0版一样，RECIST修订版也运用基于肿瘤负荷的解剖成像技术进行疗效评估，故被称作1.1版，而不是2.0版。RECIST 1.1版具有循证性，以文献为基础，采用了欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）实体瘤临床试验数据库中6500例患者、18000多处靶病灶的检验数据，主要针对靶病灶的数目、疗效确认的必要性及淋巴结的测量等方面作了更新。

解读：可测量靶病灶数目

在RECIST 1.1版中，用于判断疗效的可测量靶病灶数目从最多10个、每个器官5个改为最多5个、每个器官2个。

该标准规定，可测量的靶病灶包括：在5 mm薄层CT上长径≥10 mm、淋巴结短径≥15 mm；在对比度良好的胸部X线平片上长径≥20 mm；体表病变，如弯脚测径器可测量的皮肤结节等，若≥10 mm也可作为可测量病变，应通过有标尺的彩色照片明确标示其大小，若成像技术能评估应首选成像技术评估。不可测量的非靶病灶是指确实不可测量的病灶，如软脑脊髓膜病变、腹水、胸膜心包膜渗出液、炎性乳腺癌、皮肤或肺的癌性淋巴管炎、成像技术不能重现的腹部肿块或包块等。该标准还新增了短径≥10 mm、＜15 mm的淋巴结为有病理意义的淋巴结。

可测量病变中特别提到了骨性病变、囊性病变和已局部治疗病变。骨扫描、PET和X线平片不可用于测量骨病变，但可用于确定其存在与消退。对于伴有可识别的符合可测量标准的软组织病变的溶骨性或溶骨成骨混合性病变，如果可用断层成像技术（如CT或MRI）评估，则可作为可测量靶病灶。非囊性病变和囊性病变同时存在时，应首选非囊性病变作为靶病灶。若病变位于先前放疗或局部治疗过的区域，则不视为可测量病变，除非其出现进展。

在以客观缓解率（ORR）为主要研究终点的Ⅱ期临床试验中，要求所有入组患者必须至少有1个可测量的靶病灶，最多5个，每个器官2个，尽可能代表所有受侵的器官。应选择CT或MRI重现性好、能反复测量的病灶, 并推荐独立的专家委员会复核确认。但对于以至疾病进展时间（TTP）、无进展生存（PFS）率等疾病进展（PD）指标为主要研究终点的临床试验，不强调一定要有可测量的病灶，只有不可测量的非靶病灶者也可入组。

解读：疾病进展定义

根据RECIST 1.1版，PD的定义不仅仅为原靶病灶长径总和增加20%，还包括其绝对值增加5 mm，出现新病变也视为PD。另外，该标准对非靶病灶PD也作了进一步细化。

目前越来越多的靶向药物临床试验以PD作为研究终点。根据RECIST 1.1版，多个靶病灶中的单个病灶消失后又重新出现不足以证明其为PD，而是需要所有病灶的长径总和达到PD标准或其绝对值增加5 mm。当一个靶病灶在随访中散裂为多个病灶时，应将各单个病灶长径相加。当多个靶病灶融合时应取其最大长径。

出现明确新病变如脑转移者，不管基线时是否进行过脑部成像检查，都评价为PD。因健康状况下降而中止治疗者，如无靶病灶/非靶病灶的客观证据，则不能评价为PD，而是症状恶化。即使在中止治疗后，仍应尽一切努力记录病情的客观进展情况。

当患者仅有不可测量病灶时，确实不容易定量检测其肿瘤负荷的增加。此时若要评价患者病变的明确进展，可以采用一种有用的模拟测试，以确定基于不可测量病灶的总肿瘤负荷增加量是否相当于符合PD标准的可测量病灶的增幅（肿瘤负荷增加73%等于可测量病灶长径总和增加20%）。例如，胸膜渗出从少量增加到大量，癌性淋巴管炎从局部进展为弥漫，或根据临床试验方案足以要求改变治疗方法。

解读：新影像学技术价值

RECIST 1.1版指出，疗效评价时若要在肿瘤解剖体积测量的基础上增加功能评估尚待积累大量数据。功能评估可补充用于新病灶评价。

目前，对于胸部病灶，首选的疗效评价成像技术为对比度良好的X线平片和CT，X线平片对新病灶的分辨率与CT相比较差，CT比MRI更适合用于评估。CT是目前RECIST中最常用的疗效评估手段和重复性较好的解剖学成像技术，进行胸、腹、盆腔扫描时应遍及所有的感兴趣解剖范围。CT扫描的厚薄变化可影响病变的测量和对新病变的检出，其标准应为5 mm薄层CT，因其可显示所有的10 mm可测量病灶。随访采用的成像技术必须与基线相同，以保证肿瘤测量的重现性。基线未作CT扫描而出现的病变均视为新病变，提示PD，因此基线CT扫描的范围应包括原发灶、所有最常见的转移部位及所有体征和症状出现的部位。

在某些情况下可采用MRI，如全身扫描。MRI有良好的对照、立体和时间分辨率，但影像采集包含了各种变量，大大影响了成像质量、病变的能见度和测量。超声检查由于操作独立，其结果必然是主观的，不能保证每次采用的技术和测量方法都相同，在后期独立评估时不能重现，因此不能用于测量病灶的大小。若超声检出新病变，建议通过CT或MRI证实。内镜可用于证实病理CR或明确病理CR后的复发。肿瘤标志物不能作为评价肿瘤客观疗效的指标，但若基线值高于正常水平，评价CR时其水平必须正常。组织细胞学在某些病例中用于区分残留病灶的PR或CR，鉴别治疗期间出现的渗出是治疗副作用导致还是PD。

目前氟脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影（FDG-PET）等功能成像技术得到了很大的发展，但仍无法完全代替解剖成像技术用于评估疗效。尽管FDG-PET被越来越多地应用于临床分期和残留病灶检测，但将其加入肿瘤解剖体积测量评估疗效尚缺乏数据支持。在新病灶出现时，PDG-PET检查可补充CT扫描用于评价PD。基线FDG-PET为阴性、随访为阳性是出现新病变的信号。如无基线PDG-PET，而随访中出现PDG-PET阳性但未被CT证实，则应增加随访CT扫描，如此部位确实出现新病变，PD日期应为首次出现PDG-PET阳性的日期。若随访PDG-PET阳性病灶与此前的CT扫描所示病灶部位一致，而且解剖成像显示其为非进展，则不能评价为PD。

其他

有病理意义淋巴结疗效评估 RECIST 1.1版将短径＜10 mm的淋巴结视为正常淋巴结而不给予记录和随访。短径≥10 mm和＜15 mm的淋巴结被视为有病理意义的不可测量非靶病灶。CT扫描中短径≥15 mm的淋巴结可作为有病理意义的可测量靶病灶，疗效评估时靶病灶总数目可将其包括进去。应特别注意的是，如果将淋巴结作为靶病灶进行疗效评估，则在基线及随访中淋巴结应在同一解剖区域，淋巴结即使缩小到＜10 mm的正常范围，其总长径之和也不能记录为0。在评估CR时必须确认每一个淋巴结均＜10 mm。

疗效确认的必要性 对于以ORR为主要研究终点的临床研究，必须进行疗效确认。但以总生存（OS）为主要研究终点的随机对照Ⅲ期临床研究不再需要疗效确认。