【资料】由病例分析看痛风性关节炎的诊治
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由病例分析看痛风性关节炎的诊治
痛风是一组尿酸代谢异常的异质性疾病,特征是尿酸盐结晶在关节或其他结缔组织中沉积,临床表现包括高尿酸血症、急性痛风性关节炎、痛风石、痛风性肾病以及关节畸形和功能障碍等,常见于中老年男性和绝经后妇女。一直以来,人们认为痛风是一种西方病,在中国的患病率很低。但是近年的研究提示,随着人民生活水平的提高,痛风在中国的患病率正逐渐上升。在此,我们按照目前国际较为公认的标准对急性痛风性关节炎的诊断和治疗进行讨论。
一、病例资料
患者男, 51岁,藏族,药师。因“反复关节红肿热痛20余年,加重2日”入院。患者20余**长途行走劳累后于夜间突发右第一跖趾关节红肿热痛,疼痛剧烈,不能耐受触摸,当地诊断为“丹毒”,予抗生素治疗3~4 d后缓解。以后多于劳累后夜间发作上述症状, 3~7 d可自行缓解,约5~6个月发作1次,间歇期无不适。3年后逐渐累及左第一跖趾关节、左足跟、右膝、双肘和腕关节,发作时多以单个关节肿痛为著,严重时每月发作1次。予吲哚美辛(消炎痛)2~3 d后疼痛可减轻。曾疑诊“类风湿关节炎(RA)”,外院查类风湿因子阴性,血尿酸898μmol/L (正常值238 ~ 416μmol/L),未予诊治。近6年出现多个关节区结节,渐增大。2005年5月15日因突发左膝关节肿痛2 d于我院就诊,考虑“痛风”,予复方倍他米松(得宝松)1支肌内注射,口服泼尼松30 mg,每日1次,疼痛有所减轻,为进一步诊治收入院。平素长期肉食,不嗜烟酒。无脱发、口腔溃疡、光过敏、雷诺现象等。生长于***,藏药师。家族史无特殊,当地类似患者多见。
查体:血压140/90 mm Hg,跛行。耳廓未及结节,心肺及腹部检查无异常。左第3掌指关节、右第3近端指间关节、双第1跖趾关节膨大,可及多个质硬结节,皮肤无充血破溃,皮温正常;左足跟、右踝、双肘关节、右膝关节压痛,无肿胀,右肘关节伸直受限,左膝关节肿胀、压痛,活动受限。血常规正常,尿蛋白1.5 g/L,红细胞150/μl, 24 h尿蛋白0.73 g。谷氨酸氨基转移酶(ALT )77U/L,白蛋白32 g/L,肌酐21.0 mg/L,尿素氮172 mg/L,尿酸72mg/L(正常值40~80mg/L)。双手、足X线检查:关节间隙狭窄、关节面不规则、骨质呈穿凿样缺损,病变边缘骨质增生硬化。B超示脂肪肝,双肾弥漫性病变,左肾囊肿。
二、诊断
患者目前诊断痛风急性发作,伴有痛风石、慢性痛风石性关节炎、尿酸盐性肾病、高血压病。其痛苦经历几乎构成了典型的痛风教科书。因此,我们通过分析患者的病情演变过程复习痛风的诊断。
1.无症状性高尿酸血症：指血尿酸升高,但无任何临床症状的状态。一旦出现关节炎、痛风石或尿酸结石等表现,即标志无症状性高尿酸血症的终止而进入痛风。该患者患病前是否有高尿酸血症现已无从考证,在病程早期有血尿酸明显增高,虽不饮酒,但长期肉食,结合当地类似患者多见,推测当地的饮食习惯可导致体内大量尿酸生成,从而导致痛风发病。
2.急性痛风性关节炎：急性痛风性关节炎的诊断多采用1977年美国风湿病学会(ACR)的分类标准或1985年Holmes标准进行诊断。同时应与风湿热、蜂窝织炎、化脓性关节炎、创伤性关节炎、假性痛风等相鉴别。
1977年ACR的分类标准:关节液中有特异性尿酸盐结晶,或用化学方法或偏振光显微镜证实痛风石中含尿酸盐结晶,或具备以下12项(临床、实验室、X线表现)中的6项:（1）急性关节炎发作大于1次;（2）炎症反应在1 d内达高峰;（3）单关节炎发作;（4）可见关节发红;（5）第一跖趾关节疼痛或肿胀;（6）单侧第一跖趾关节受累;（7）单侧跗骨关节受累;（8）可疑痛风石;（9）高尿酸血症;（10）不对称关节内肿胀(影像学检查证实);<!--[if !supportFields]-->(11)不伴骨侵蚀的骨皮质下囊肿(影像学检查证实);(12)关节炎发作时关节液微生物培养阴性。
1985年Holmes标准:①滑液中的白细胞有吞噬尿酸盐结晶的现象;②关节腔积液穿刺或结节活检有大量尿酸盐结晶;③有反复发作的急性单关节炎和无症状间歇期高尿酸血症及对秋水仙碱治疗有特效。具备其中1项者。
一些患者一生仅发作痛风1次;多数患者在初次发作后出现数月至2年的间歇期,如不进行防治,病情可能反复发作,出现进行性软骨和骨侵蚀、痛风石沉积、继发性骨关节炎,甚至永久性关节功能障碍。从关节滑液或痛风石中证实有尿酸盐结晶,是确诊本病的金标准,但目前在国内关节液的相关检查尚未能广泛开展。因滑液中结晶数量较少时,假阴性结果增加,故有些学者强调临床评价的重要性,特别是痛风间歇期患者诊断更主要是依赖过去的急性痛风性关节炎发作的病史及高尿酸血症。
该患者病程早期虽无明确的饮酒、服用利尿剂等诱因,但他的典型发作应该想到痛风的可能。丹毒为一种急性浅表型蜂窝织炎,真皮淋巴管亦受累及,一般为A族链球菌感染所致,主要表现为界限明显的局限性斑块,边缘发硬、隆起,表面皮肤潮红、水肿、发热而具浸润性,向周围蔓延。常合并有足癣,首次发作可能与痛风难以鉴别,但此后反复发作的关节肿痛、夜间加重、疼痛剧烈、炎症反应在1 d内达高峰等临床特点高度提示痛风的诊断。该患者早期未能及时确诊,病情演变过程正如教科书中描述一般,血尿酸显著高于正常,有急性痛风性关节炎反复发作的病史,发作愈加频繁,间歇期缩短。但患者仍未能得到诊断。因其有过腕关节受累,当地又怀疑“RA”,事实上患者的关节肿痛呈发作性红肿明显,多为单关节受累,与典型的“RA”不难鉴别。近年来关于RA早期诊断的多种自身抗体检查亦为关节炎的鉴别诊断提供了有力依据。
3.痛风石：尿酸盐反复沉积使局部组织发生慢性异物样反应,沉积物周围被单核细胞、上皮细胞、巨噬细胞包绕,纤维组织增生形成结节,称为痛风石。痛风石的典型部位在耳廓,也可见于关节内、关节周围、皮下组织及内脏器官等。痛风石是病程进入慢性的标志,多数患者在起病10年后才出现。当痛风石发生于关节内,可造成关节软骨及骨质侵蚀破坏、增生、关节周围组织纤维化,出现持续关节肿痛、强直、畸形,甚至骨折,称为痛风石性慢性关节炎。
4.肾脏病变：大约1/3患者在痛风病程中出现肾脏症状。①尿酸盐肾病:早期临床表现为肾小管浓缩功能下降、夜尿增多、低比重尿,累及肾小球后临床表现与慢性肾小球肾炎相似,如血尿、蛋白尿、腰痛、水肿、高血压等。目前认为单纯高尿酸血症很少导致慢性肾功能不全,当高尿酸血症合并高血压、动脉硬化、糖尿病、高血脂和慢性肾脏疾病时,可出现进行性氮质血症、肾衰竭。②尿酸性尿路结石:研究表明,原发性痛风患者尿酸结石发生率与血尿酸呈正相关,血尿酸在130mg/L以上者发生率达50%。尿酸结石可出现于痛风性关节炎发病之前。较小者呈沙砾状随尿排出,可无症状。较大者梗阻尿路,引起肾绞痛、血尿、肾盂肾炎、肾盂积水等。③急性尿酸性肾病:多见于继发性高尿酸血症,主要见于肿瘤放化疗后。
患者病程长达20余年,一直未能得到合理诊治,以致出现多个关节的痛风石,并导致关节结构破坏,甚至出现关节功能障碍。由于大量痛风石形成,类似在体内形成多个小“尿酸盐山”,并在肾脏沉积,造成肾脏弥漫性损伤,尿中出现蛋白和红细胞,肾功能亦受到明显影响,血肌酐升高、继发血压升高。此时患者血中尿酸水平反而正常。
三、治疗
原发性痛风缺乏病因治疗,因此无根治办法。现行治疗的目的是及时控制痛风性关节炎急性发作和降低血尿酸水平,以预防尿酸盐沉积、关节破坏及肾脏损害。
1.非药物治疗：
(1)膳食:①热量：控制体重,避免肥胖是防止高尿酸血症和痛风的重要环节,也是预防心血管疾病及糖尿病的有效措施。②酒及饮料：酒精摄入与高尿酸血症相关,并可诱发急性痛风性关节炎。因此,痛风患者应严格禁酒,包括禁饮含有大量嘌呤的啤酒。国内有学者报道,嗜茶者高尿酸血症的检出率为不饮茶者的2.7倍,故提倡高尿酸血症患者少饮或不饮茶。③饮水：高尿酸血症患者应多饮水,以利于尿酸排出,防止结石形成,每日饮水应在2000 ml以上。
(2)避免诱因:避免使用抑制尿酸排泄的药物,如噻嗪类利尿剂,小剂量阿司匹林、维生素B1、维生素B12、胰岛素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、烟酸、左旋多巴、环孢素等。避免过度疲劳、精神紧张、受凉受潮、穿鞋太紧、关节损伤等诱发急性痛风性关节炎的因素。
(3)防治伴发疾病:积极治疗与痛风相关的疾病如高血脂、高血压、冠心病及糖尿病,对于治疗高尿酸血症、防止复发也有重要意义。
该患者生长于***,当地的高嘌呤饮食不利于高尿酸血症的控制,所以有很多类似患者。患者患病20余年,从未进行饮食调整,导致患者的痛风急性发作逐渐频繁,直至出现痛风石和慢性肾功能不全。目前该患者不仅需低嘌呤饮食,还应给予慢性肾功能不全的非透析治疗。
2.急性痛风的治疗:在急性痛风性关节炎发作时,患者应卧床休息、抬高患肢,避免负重。秋水仙碱和非甾类抗炎药（NSAIDs）是急性期有效的治疗药物。口服秋水仙碱是治疗急性痛风的传统方法,痛风急性发作的24 h内服用疗效最好,口服给药0.5 mg/1 h或1 mg/2 h,直至出现下列3个停药指标之一：①疼痛、炎症明显缓解;②出现恶心、呕吐、腹泻等药物副作用;③24 h内总量达6 mg。但是约80%的患者在疼痛症状完全缓解前出现恶心、呕吐、腹泻、腹痛等毒副作用。静脉使用秋水仙碱可能产生严重的不良反应,应限制或彻底禁止临床应用。由于缺乏充分的证据对秋水仙碱和NSAIDs治疗急性痛风的疗效和副作用进行比较,药物选择在很大程度上依赖医生的个人喜好和习惯。由于秋水仙碱不良反应较大且痛风急性发作24 h后用药治疗反应减低,NSAIDs逐渐成为治疗急性痛风的一线用药,对缓解急性发作期的各项指标都有明确的作用。可选用其中任何一种,其副作用主要是消化性溃疡、出血、穿孔以及对肾脏、心血管系统和神经系统的损害,因此,禁止同时服用2种或2种以上NSAIDs,否则疗效不增加,而不良反应增加。一旦症状减轻即逐渐减量, 5~7 d后停用。
糖皮质激素或促皮质激素治疗急性痛风有效,但一般只是在患者不能耐受秋水仙碱和NSAIDs或有相对禁忌证时使用;当肾功能不全的患者急性痛风发作时,应选用糖皮质激素或促皮质激素。泼尼松起始剂量为0.5 ~ 1mg/(kg·d), 3~7 d后迅速减量至停用,疗程≤2周。对单个或2个关节受累及应用NSAIDs禁忌或无效的多关节炎患者,关节腔内注射皮质类固醇可缓解症状。对于该患者而言,虽然他未能得到正确诊断,但NSAIDs的使用使其能够在急性发作时减轻痛苦。但是,患者目前已出现慢性肾功能不全,因此,当急性发作时,为减少NSAIDs对肾脏的影响,应该采用泼尼松等糖皮质激素治疗。
3.高尿酸血症的治疗：尽管无症状的高尿酸血症患者发生痛风和心血管事件的危险性比正常人高,但目前没有充分的证据表明降血尿酸治疗可以有效降低其风险。一般认为,对于无症状的高尿酸血症,关键在于寻找和纠正高尿酸血症的相关因素,如肥胖、饮酒、高嘌呤饮食和药物等,很多只有1次急性痛风发作的患者在纠正了上述因素后多年都不再发作,因此,不必对他们进行药物治疗。成本效益分析发现对每年发作2次以上急性痛风患者开始降血尿酸治疗最为经济合理。对于有痛风石、合并尿酸性肾病、尿酸性肾结石及肾功能不全患者,应进行降尿酸药物治疗。降低尿酸水平的药物有2类:促进尿酸排泄(苯溴马龙、丙磺舒、苯磺唑酮)和抑制尿酸生成(别嘌呤醇)的药物。用药剂量都是采用小剂量逐渐递增法,既可避免大量尿酸盐在肾小管及间质沉积引起急性尿酸性肾病,又可避免血尿酸水平急剧下降而诱发痛风性关节炎发作,还有利于发现药物不良反应。
(1)促尿酸排泄药:抑制近端肾小管对尿酸的重吸收,以利于尿酸排泄。由于大多数痛风患者属于尿酸排泄减少型,因此,促尿酸排泄药适用于肾功能正常或轻度异常(Ccr<30 ml/min时无效)、无尿路结石及尿酸盐肾病患者。用药期间加用碱性药物,测定尿pH值,根据pH值变化调整碱性药物用量,维持尿pH值在6.5左右。①丙磺舒
:最大初始剂量0.25 g,每日2次,渐增至0.5g,每日3次。1 d最大剂量2 g。主要副作用:胃肠道反应、皮疹、过敏反应、骨髓抑制等。对磺胺过敏者禁用。由于本药可竞争性抑制有机弱酸(如青霉素等)的分泌,两者合用时应减少抗生素的使用剂量。 ②苯磺唑酮:50 mg,每日2次,渐增至100 mg,每日3次, 1 d最大剂量600mg。主要副作用:可有一过性皮疹,轻度胃肠道反应,长期使用可出现骨髓抑制,偶见肾毒性反应。本药有轻度水钠潴留作用,对慢性心功能不全者慎用。③苯溴马隆(benzbromarone):是一种新型促尿酸排泄药。用法：50 mg,每日1次,渐增至100 mg,每日1次。主要副作用:胃肠道反应如腹泻,偶见皮疹、过敏性结膜炎及粒细胞减少等。
(2)抑制尿酸生成药：用于尿酸产生过多型的高尿酸血症,也可用于继发性痛风。此外,中度以上肾功能受损者和(或)尿酸排出过多时,用排尿酸药会造成尿酸盐结石,加重肾损害,故应选择抑制尿酸生成药。别嘌呤醇是目前公认的惟一有效减少尿酸生成及减低尿酸水平的药物,应用广泛。用法: 100 mg/d,渐增至100~200 mg,每日3次。300 mg以内也可每日1次,超过300 mg分次口服。每日最大剂量800mg。对于肾功能不全者,应减量使用。其他副反应包括药物热、肝肾功能损害,可发生急性肝细胞坏死、骨髓抑制。应定期检查肝肾功能、血尿常规等。血尿酸降低多少可减少关节炎发作和治疗痛风石?Yamanka等发现,在降尿酸治疗的最初6个月,至少每月尿酸水平下降1~6 mg/L才能防止痛风发作。此外,血尿酸水平维持在60 mg/L以下可防止痛风急性发作,如血尿酸水平维持在50 mg/L以下则可促进痛风石吸收。
4.预防治疗：指在降血尿酸治疗同时给予预防痛风急性发作的药物治疗。降尿酸药物不仅没有抗炎止痛、治疗急性关节炎的作用,而且还会因不正确的使用使血尿酸下降过快,促使关节内痛风石表面溶解,形成不溶性结晶而加重炎症反应或关节炎迁移,诱发急性痛风,因而国外有学者主张,对于反复发作的痛风性关节炎患者,预防性应用秋水仙碱可阻止痛风发作,减轻其严重程度。但常规用秋水仙碱不良反应多,近年来建议同时给予NSAIDs 0.5~1年以预防急性发作。然而因为用降尿酸药物治疗的患者,其痛风发作的实际危险性最大为24%,故对于预防性治疗尚有争议。
总之,本文结合病例介绍了痛风性关节炎国际现行诊治情况,但是目前国际上很少有高质量的临床研究客观评价处理痛风的各种决策,也没有统一的临床指南供医生参考,痛风的治疗在很大程度上仍取决于医生的个人喜好;同时,中国缺少痛风治疗的临床研究,所以只能借用国外的研究结论和观点进行判断,而国外的研究结论在中国不一定适用。因此,国内不同地区和级别的医院今后应该积极开展高质量的临床研究,为中国医生的临床决策提供循证医学的客观依据。
测试题:
1.王某,男, 34岁。突发右足红肿热痛12 h到某院急诊室就诊。病前参加宴会,饮啤酒2瓶。既往有类似发作1年,疑诊“痛风”。无其他慢性疾病病史。查体仅发现右足第一跖趾关节红肿、表面微热,压痛明显。血及尿常规均正常。请问,下列何种药物治疗不良反应最大:
A.口服秋水仙碱; B.静脉注射秋水仙碱; C.口服非甾类抗炎药; D.口服泼尼松
2.刘老汉,男, 65岁。突发左足红肿热痛8 h到某院急诊室就诊。既往高血压20年,未正规治疗,近2周加用降压、利尿治疗。查体:血压150/95 mm Hg,左足第一跖趾关节红肿、表面微热,压痛明显。肝功能正常,血尿酸98 g/L,肌酐25 mg/L。请问,您首选下列何种药物治疗:
A.口服秋水仙碱; B.静脉注射秋水仙碱; C.口服非甾类抗炎药; D.口服泼尼松
3.在下列何种情况下您会使用降低尿酸的药物治疗:
A.无症状的高尿酸血症； B.首次痛风发作后;
C.每年痛风发作2~4次； D.每年痛风发作4次以上;
E.只有当患者出现痛风石后
痛风是一组尿酸代谢异常的异质性疾病,特征是尿酸盐结晶在关节或其他结缔组织中沉积,临床表现包括高尿酸血症、急性痛风性关节炎、痛风石、痛风性肾病以及关节畸形和功能障碍等,常见于中老年男性和绝经后妇女。一直以来,人们认为痛风是一种西方病,在中国的患病率很低。但是近年的研究提示,随着人民生活水平的提高,痛风在中国的患病率正逐渐上升。在此,我们按照目前国际较为公认的标准对急性痛风性关节炎的诊断和治疗进行讨论。
一、病例资料
患者男, 51岁,藏族,药师。因“反复关节红肿热痛20余年,加重2日”入院。患者20余**长途行走劳累后于夜间突发右第一跖趾关节红肿热痛,疼痛剧烈,不能耐受触摸,当地诊断为“丹毒”,予抗生素治疗3~4 d后缓解。以后多于劳累后夜间发作上述症状, 3~7 d可自行缓解,约5~6个月发作1次,间歇期无不适。3年后逐渐累及左第一跖趾关节、左足跟、右膝、双肘和腕关节,发作时多以单个关节肿痛为著,严重时每月发作1次。予吲哚美辛(消炎痛)2~3 d后疼痛可减轻。曾疑诊“类风湿关节炎(RA)”,外院查类风湿因子阴性,血尿酸898μmol/L (正常值238 ~ 416μmol/L),未予诊治。近6年出现多个关节区结节,渐增大。2005年5月15日因突发左膝关节肿痛2 d于我院就诊,考虑“痛风”,予复方倍他米松(得宝松)1支肌内注射,口服泼尼松30 mg,每日1次,疼痛有所减轻,为进一步诊治收入院。平素长期肉食,不嗜烟酒。无脱发、口腔溃疡、光过敏、雷诺现象等。生长于***,藏药师。家族史无特殊,当地类似患者多见。
查体:血压140/90 mm Hg,跛行。耳廓未及结节,心肺及腹部检查无异常。左第3掌指关节、右第3近端指间关节、双第1跖趾关节膨大,可及多个质硬结节,皮肤无充血破溃,皮温正常;左足跟、右踝、双肘关节、右膝关节压痛,无肿胀,右肘关节伸直受限,左膝关节肿胀、压痛,活动受限。血常规正常,尿蛋白1.5 g/L,红细胞150/μl, 24 h尿蛋白0.73 g。谷氨酸氨基转移酶(ALT )77U/L,白蛋白32 g/L,肌酐21.0 mg/L,尿素氮172 mg/L,尿酸72mg/L(正常值40~80mg/L)。双手、足X线检查:关节间隙狭窄、关节面不规则、骨质呈穿凿样缺损,病变边缘骨质增生硬化。B超示脂肪肝,双肾弥漫性病变,左肾囊肿。
二、诊断
患者目前诊断痛风急性发作,伴有痛风石、慢性痛风石性关节炎、尿酸盐性肾病、高血压病。其痛苦经历几乎构成了典型的痛风教科书。因此,我们通过分析患者的病情演变过程复习痛风的诊断。
1.无症状性高尿酸血症：指血尿酸升高,但无任何临床症状的状态。一旦出现关节炎、痛风石或尿酸结石等表现,即标志无症状性高尿酸血症的终止而进入痛风。该患者患病前是否有高尿酸血症现已无从考证,在病程早期有血尿酸明显增高,虽不饮酒,但长期肉食,结合当地类似患者多见,推测当地的饮食习惯可导致体内大量尿酸生成,从而导致痛风发病。
2.急性痛风性关节炎：急性痛风性关节炎的诊断多采用1977年美国风湿病学会(ACR)的分类标准或1985年Holmes标准进行诊断。同时应与风湿热、蜂窝织炎、化脓性关节炎、创伤性关节炎、假性痛风等相鉴别。
1977年ACR的分类标准:关节液中有特异性尿酸盐结晶,或用化学方法或偏振光显微镜证实痛风石中含尿酸盐结晶,或具备以下12项(临床、实验室、X线表现)中的6项:（1）急性关节炎发作大于1次;（2）炎症反应在1 d内达高峰;（3）单关节炎发作;（4）可见关节发红;（5）第一跖趾关节疼痛或肿胀;（6）单侧第一跖趾关节受累;（7）单侧跗骨关节受累;（8）可疑痛风石;（9）高尿酸血症;（10）不对称关节内肿胀(影像学检查证实);<!--[if !supportFields]-->(11)不伴骨侵蚀的骨皮质下囊肿(影像学检查证实);(12)关节炎发作时关节液微生物培养阴性。
1985年Holmes标准:①滑液中的白细胞有吞噬尿酸盐结晶的现象;②关节腔积液穿刺或结节活检有大量尿酸盐结晶;③有反复发作的急性单关节炎和无症状间歇期高尿酸血症及对秋水仙碱治疗有特效。具备其中1项者。
一些患者一生仅发作痛风1次;多数患者在初次发作后出现数月至2年的间歇期,如不进行防治,病情可能反复发作,出现进行性软骨和骨侵蚀、痛风石沉积、继发性骨关节炎,甚至永久性关节功能障碍。从关节滑液或痛风石中证实有尿酸盐结晶,是确诊本病的金标准,但目前在国内关节液的相关检查尚未能广泛开展。因滑液中结晶数量较少时,假阴性结果增加,故有些学者强调临床评价的重要性,特别是痛风间歇期患者诊断更主要是依赖过去的急性痛风性关节炎发作的病史及高尿酸血症。
该患者病程早期虽无明确的饮酒、服用利尿剂等诱因,但他的典型发作应该想到痛风的可能。丹毒为一种急性浅表型蜂窝织炎,真皮淋巴管亦受累及,一般为A族链球菌感染所致,主要表现为界限明显的局限性斑块,边缘发硬、隆起,表面皮肤潮红、水肿、发热而具浸润性,向周围蔓延。常合并有足癣,首次发作可能与痛风难以鉴别,但此后反复发作的关节肿痛、夜间加重、疼痛剧烈、炎症反应在1 d内达高峰等临床特点高度提示痛风的诊断。该患者早期未能及时确诊,病情演变过程正如教科书中描述一般,血尿酸显著高于正常,有急性痛风性关节炎反复发作的病史,发作愈加频繁,间歇期缩短。但患者仍未能得到诊断。因其有过腕关节受累,当地又怀疑“RA”,事实上患者的关节肿痛呈发作性红肿明显,多为单关节受累,与典型的“RA”不难鉴别。近年来关于RA早期诊断的多种自身抗体检查亦为关节炎的鉴别诊断提供了有力依据。
3.痛风石：尿酸盐反复沉积使局部组织发生慢性异物样反应,沉积物周围被单核细胞、上皮细胞、巨噬细胞包绕,纤维组织增生形成结节,称为痛风石。痛风石的典型部位在耳廓,也可见于关节内、关节周围、皮下组织及内脏器官等。痛风石是病程进入慢性的标志,多数患者在起病10年后才出现。当痛风石发生于关节内,可造成关节软骨及骨质侵蚀破坏、增生、关节周围组织纤维化,出现持续关节肿痛、强直、畸形,甚至骨折,称为痛风石性慢性关节炎。
4.肾脏病变：大约1/3患者在痛风病程中出现肾脏症状。①尿酸盐肾病:早期临床表现为肾小管浓缩功能下降、夜尿增多、低比重尿,累及肾小球后临床表现与慢性肾小球肾炎相似,如血尿、蛋白尿、腰痛、水肿、高血压等。目前认为单纯高尿酸血症很少导致慢性肾功能不全,当高尿酸血症合并高血压、动脉硬化、糖尿病、高血脂和慢性肾脏疾病时,可出现进行性氮质血症、肾衰竭。②尿酸性尿路结石:研究表明,原发性痛风患者尿酸结石发生率与血尿酸呈正相关,血尿酸在130mg/L以上者发生率达50%。尿酸结石可出现于痛风性关节炎发病之前。较小者呈沙砾状随尿排出,可无症状。较大者梗阻尿路,引起肾绞痛、血尿、肾盂肾炎、肾盂积水等。③急性尿酸性肾病:多见于继发性高尿酸血症,主要见于肿瘤放化疗后。
患者病程长达20余年,一直未能得到合理诊治,以致出现多个关节的痛风石,并导致关节结构破坏,甚至出现关节功能障碍。由于大量痛风石形成,类似在体内形成多个小“尿酸盐山”,并在肾脏沉积,造成肾脏弥漫性损伤,尿中出现蛋白和红细胞,肾功能亦受到明显影响,血肌酐升高、继发血压升高。此时患者血中尿酸水平反而正常。
三、治疗
原发性痛风缺乏病因治疗,因此无根治办法。现行治疗的目的是及时控制痛风性关节炎急性发作和降低血尿酸水平,以预防尿酸盐沉积、关节破坏及肾脏损害。
1.非药物治疗：
(1)膳食:①热量：控制体重,避免肥胖是防止高尿酸血症和痛风的重要环节,也是预防心血管疾病及糖尿病的有效措施。②酒及饮料：酒精摄入与高尿酸血症相关,并可诱发急性痛风性关节炎。因此,痛风患者应严格禁酒,包括禁饮含有大量嘌呤的啤酒。国内有学者报道,嗜茶者高尿酸血症的检出率为不饮茶者的2.7倍,故提倡高尿酸血症患者少饮或不饮茶。③饮水：高尿酸血症患者应多饮水,以利于尿酸排出,防止结石形成,每日饮水应在2000 ml以上。
(2)避免诱因:避免使用抑制尿酸排泄的药物,如噻嗪类利尿剂,小剂量阿司匹林、维生素B1、维生素B12、胰岛素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、烟酸、左旋多巴、环孢素等。避免过度疲劳、精神紧张、受凉受潮、穿鞋太紧、关节损伤等诱发急性痛风性关节炎的因素。
(3)防治伴发疾病:积极治疗与痛风相关的疾病如高血脂、高血压、冠心病及糖尿病,对于治疗高尿酸血症、防止复发也有重要意义。
该患者生长于***,当地的高嘌呤饮食不利于高尿酸血症的控制,所以有很多类似患者。患者患病20余年,从未进行饮食调整,导致患者的痛风急性发作逐渐频繁,直至出现痛风石和慢性肾功能不全。目前该患者不仅需低嘌呤饮食,还应给予慢性肾功能不全的非透析治疗。
2.急性痛风的治疗:在急性痛风性关节炎发作时,患者应卧床休息、抬高患肢,避免负重。秋水仙碱和非甾类抗炎药（NSAIDs）是急性期有效的治疗药物。口服秋水仙碱是治疗急性痛风的传统方法,痛风急性发作的24 h内服用疗效最好,口服给药0.5 mg/1 h或1 mg/2 h,直至出现下列3个停药指标之一：①疼痛、炎症明显缓解;②出现恶心、呕吐、腹泻等药物副作用;③24 h内总量达6 mg。但是约80%的患者在疼痛症状完全缓解前出现恶心、呕吐、腹泻、腹痛等毒副作用。静脉使用秋水仙碱可能产生严重的不良反应,应限制或彻底禁止临床应用。由于缺乏充分的证据对秋水仙碱和NSAIDs治疗急性痛风的疗效和副作用进行比较,药物选择在很大程度上依赖医生的个人喜好和习惯。由于秋水仙碱不良反应较大且痛风急性发作24 h后用药治疗反应减低,NSAIDs逐渐成为治疗急性痛风的一线用药,对缓解急性发作期的各项指标都有明确的作用。可选用其中任何一种,其副作用主要是消化性溃疡、出血、穿孔以及对肾脏、心血管系统和神经系统的损害,因此,禁止同时服用2种或2种以上NSAIDs,否则疗效不增加,而不良反应增加。一旦症状减轻即逐渐减量, 5~7 d后停用。
糖皮质激素或促皮质激素治疗急性痛风有效,但一般只是在患者不能耐受秋水仙碱和NSAIDs或有相对禁忌证时使用;当肾功能不全的患者急性痛风发作时,应选用糖皮质激素或促皮质激素。泼尼松起始剂量为0.5 ~ 1mg/(kg·d), 3~7 d后迅速减量至停用,疗程≤2周。对单个或2个关节受累及应用NSAIDs禁忌或无效的多关节炎患者,关节腔内注射皮质类固醇可缓解症状。对于该患者而言,虽然他未能得到正确诊断,但NSAIDs的使用使其能够在急性发作时减轻痛苦。但是,患者目前已出现慢性肾功能不全,因此,当急性发作时,为减少NSAIDs对肾脏的影响,应该采用泼尼松等糖皮质激素治疗。
3.高尿酸血症的治疗：尽管无症状的高尿酸血症患者发生痛风和心血管事件的危险性比正常人高,但目前没有充分的证据表明降血尿酸治疗可以有效降低其风险。一般认为,对于无症状的高尿酸血症,关键在于寻找和纠正高尿酸血症的相关因素,如肥胖、饮酒、高嘌呤饮食和药物等,很多只有1次急性痛风发作的患者在纠正了上述因素后多年都不再发作,因此,不必对他们进行药物治疗。成本效益分析发现对每年发作2次以上急性痛风患者开始降血尿酸治疗最为经济合理。对于有痛风石、合并尿酸性肾病、尿酸性肾结石及肾功能不全患者,应进行降尿酸药物治疗。降低尿酸水平的药物有2类:促进尿酸排泄(苯溴马龙、丙磺舒、苯磺唑酮)和抑制尿酸生成(别嘌呤醇)的药物。用药剂量都是采用小剂量逐渐递增法,既可避免大量尿酸盐在肾小管及间质沉积引起急性尿酸性肾病,又可避免血尿酸水平急剧下降而诱发痛风性关节炎发作,还有利于发现药物不良反应。
(1)促尿酸排泄药:抑制近端肾小管对尿酸的重吸收,以利于尿酸排泄。由于大多数痛风患者属于尿酸排泄减少型,因此,促尿酸排泄药适用于肾功能正常或轻度异常(Ccr<30 ml/min时无效)、无尿路结石及尿酸盐肾病患者。用药期间加用碱性药物,测定尿pH值,根据pH值变化调整碱性药物用量,维持尿pH值在6.5左右。①丙磺舒
:最大初始剂量0.25 g,每日2次,渐增至0.5g,每日3次。1 d最大剂量2 g。主要副作用:胃肠道反应、皮疹、过敏反应、骨髓抑制等。对磺胺过敏者禁用。由于本药可竞争性抑制有机弱酸(如青霉素等)的分泌,两者合用时应减少抗生素的使用剂量。 ②苯磺唑酮:50 mg,每日2次,渐增至100 mg,每日3次, 1 d最大剂量600mg。主要副作用:可有一过性皮疹,轻度胃肠道反应,长期使用可出现骨髓抑制,偶见肾毒性反应。本药有轻度水钠潴留作用,对慢性心功能不全者慎用。③苯溴马隆(benzbromarone):是一种新型促尿酸排泄药。用法：50 mg,每日1次,渐增至100 mg,每日1次。主要副作用:胃肠道反应如腹泻,偶见皮疹、过敏性结膜炎及粒细胞减少等。
(2)抑制尿酸生成药：用于尿酸产生过多型的高尿酸血症,也可用于继发性痛风。此外,中度以上肾功能受损者和(或)尿酸排出过多时,用排尿酸药会造成尿酸盐结石,加重肾损害,故应选择抑制尿酸生成药。别嘌呤醇是目前公认的惟一有效减少尿酸生成及减低尿酸水平的药物,应用广泛。用法: 100 mg/d,渐增至100~200 mg,每日3次。300 mg以内也可每日1次,超过300 mg分次口服。每日最大剂量800mg。对于肾功能不全者,应减量使用。其他副反应包括药物热、肝肾功能损害,可发生急性肝细胞坏死、骨髓抑制。应定期检查肝肾功能、血尿常规等。血尿酸降低多少可减少关节炎发作和治疗痛风石?Yamanka等发现,在降尿酸治疗的最初6个月,至少每月尿酸水平下降1~6 mg/L才能防止痛风发作。此外,血尿酸水平维持在60 mg/L以下可防止痛风急性发作,如血尿酸水平维持在50 mg/L以下则可促进痛风石吸收。
4.预防治疗：指在降血尿酸治疗同时给予预防痛风急性发作的药物治疗。降尿酸药物不仅没有抗炎止痛、治疗急性关节炎的作用,而且还会因不正确的使用使血尿酸下降过快,促使关节内痛风石表面溶解,形成不溶性结晶而加重炎症反应或关节炎迁移,诱发急性痛风,因而国外有学者主张,对于反复发作的痛风性关节炎患者,预防性应用秋水仙碱可阻止痛风发作,减轻其严重程度。但常规用秋水仙碱不良反应多,近年来建议同时给予NSAIDs 0.5~1年以预防急性发作。然而因为用降尿酸药物治疗的患者,其痛风发作的实际危险性最大为24%,故对于预防性治疗尚有争议。
总之,本文结合病例介绍了痛风性关节炎国际现行诊治情况,但是目前国际上很少有高质量的临床研究客观评价处理痛风的各种决策,也没有统一的临床指南供医生参考,痛风的治疗在很大程度上仍取决于医生的个人喜好;同时,中国缺少痛风治疗的临床研究,所以只能借用国外的研究结论和观点进行判断,而国外的研究结论在中国不一定适用。因此,国内不同地区和级别的医院今后应该积极开展高质量的临床研究,为中国医生的临床决策提供循证医学的客观依据。
测试题:
1.王某,男, 34岁。突发右足红肿热痛12 h到某院急诊室就诊。病前参加宴会,饮啤酒2瓶。既往有类似发作1年,疑诊“痛风”。无其他慢性疾病病史。查体仅发现右足第一跖趾关节红肿、表面微热,压痛明显。血及尿常规均正常。请问,下列何种药物治疗不良反应最大:
A.口服秋水仙碱; B.静脉注射秋水仙碱; C.口服非甾类抗炎药; D.口服泼尼松
2.刘老汉,男, 65岁。突发左足红肿热痛8 h到某院急诊室就诊。既往高血压20年,未正规治疗,近2周加用降压、利尿治疗。查体:血压150/95 mm Hg,左足第一跖趾关节红肿、表面微热,压痛明显。肝功能正常,血尿酸98 g/L,肌酐25 mg/L。请问,您首选下列何种药物治疗:
A.口服秋水仙碱; B.静脉注射秋水仙碱; C.口服非甾类抗炎药; D.口服泼尼松
3.在下列何种情况下您会使用降低尿酸的药物治疗:
A.无症状的高尿酸血症； B.首次痛风发作后;
C.每年痛风发作2~4次； D.每年痛风发作4次以上;
E.只有当患者出现痛风石后
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