我的综述：雄激素与骨质疏松研究进展
这个帖子发布于 21 年零 45 天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。
雄激素与骨质疏松研究进展
骨质疏松症是一种常见病，临床上以绝经后骨质疏松症常见【1】。对于雌激素缺失后骨质疏松症发病机制的研究，目前较为深入。随着老龄化社会的到来，男性骨质疏松症将威胁着男性的健康。众多学者对雄激素缺失后骨质疏松症发病机制进行研究，取得不少进展。 成骨细胞、破骨细胞是骨代谢的主体细胞，雄激素的缺失对成骨细胞、破骨细胞活动造成一定影响，从而造成骨量下降、骨质疏松，本文就目前在这方面的研究进行综述。
一、 雄激素缺失导致骨质疏松：
绝经期妇女骨质疏松症是一种常见病，关于雌激素与骨质疏松症的研究较多，对雌激素缺失致骨质疏松症的机制有一定了解【1】。近年来，越来越多的的学者注意到雄激素与骨质疏松症的关系。在老年男性，伴随年龄的增长，雄激素水平下降，从而导致骨密度下降或引起骨质疏松症。Orwoll等进行的一组调查表明，与年老女性相比，老年男性的髋骨骨折的发生率较低（17％ 相对于32％）。低雄激素水平虽与上升的髋关节骨折发生率不相关，但在年老男性中低雄激素水平与下降的骨密度和脊柱骨质疏松间存在着直接的相关性【】Orwoll E S Klein L J Endocr Rev 1995.16:87-116。 Murphy等的研究表明，将年老男性按照年龄、种族、生活方式进行配对，发现在低雄激素水平与髋关节骨折发病率之间存在相关性【3】。 在其他的研究中，考虑了年龄、种族、生活方式之后，却没有发现这种相关性【4】【5】。这可能是由于年老男性的髋关节骨折危险性除与雄激素水平有关外，还与其他因素如年龄、种族、生活方式等因素有关。临床方面，去势和雄激素下降可以引起骨质疏松发生，雄激素治疗可以拮抗其发生；在治疗女性骨质疏松时，雄激素治疗可以提高骨量【10】Dequeker J Guesens P Endocrinologica 1985,271:45-52。总之，雄激素可以影响骨代谢，雄激素缺失后可以导致骨质疏松改变。
二、 雄激素、芳香化酶和骨质疏松
男女性体内均有高水平的雄激素和雌激素【8】。 体内的雄激素在一种芳香化酶（aromatase）的作用转化成雌激素，在绝经期妇女和男性体内这种转变可以为体循环提供大量雌激素，体外培养的成骨细胞样细胞可以通过这种转变将雄激素转变成为雌激素，从而为雄激素在局部骨组织中转化为雌激素提供依据【9】【10】。Morishima等在病态的孪生兄弟及孪生姐妹中观察到芳香化酶基因突变导致了骨质疏松症【11】。 Smith等在一名28岁的雌激素受体基因突变的男性中观察到骨骺端延迟闭合以及骨密度显著低于正常人【12】。Tanaka发现，当把成骨细胞系细胞、破骨细胞系细胞进行培养时，可以将雄激素转化成雌激素，从而推测男性骨峰骨量比女性高，可能由于这种局部骨组织的雌激素转化作用，使男性成骨作用增强所致【Tanaka】。这些证据强调了雌激素在雄激素对骨代谢的作用的重要地位，雄激素通过体内循环中和局部骨组织中芳香化酶转化为雌激素而发挥相关生理效应，雄激素缺失后这个作用下降，从而导致骨量丢失甚至骨质疏松，可能是雄激素缺失导致骨质疏松症的调节机制之一。
芳香化酶是CYP19基因家族的产物，是细胞色素P450超家族的一员。CYP19基因具有选择性的拼接机制，通过一系列不同的组织特异性启动子进行调节。正常男性循环中的雌激素除来自睾丸分泌的少量外，约85％来自在体内脂肪组织由雄激素转化而来。这个转化过程中启动子1.4发挥了作用【Zhao】Zhao Y NicholsJ E Valdez R et al Tumor necrosis factor-αstimulates aromatase gene expression in human adipose stromal cells through use of an activating protein-1 binding site upstream of promater 1.4 Mol Endocrinol 1996b,10:1350-1357。Shozu[Shozu]Shozu M Zhao Y Simpson E R Regulation of aromatase activity in the THP-1 osteoclastic cell line .Abstracts of the Ⅴ。 International Congrerss on Endocrinology San Francisco CA 1996,59等发现在破骨细胞样细胞系THP－1中可观察到芳香酶的高表达，并且这种高表达受骨组织局部的多种生长因子和细胞因子调控。这些因子多数受cAMP调控，如PTH，PTHrP等。Shozu M[]Shozu Mevan R Simpson Aromatse expression of human osteoblastic-like cells Mollecular and cellular endocrinology 1998,139:117-129等研究了人胎儿来源的成骨细胞样细胞系，发现在DEX的培育下芳香酶发生高表达，这个过程受IL－1β，TNF-α调控，启动子1.4转录活性显著升高。然而，也存在着众多疑问，调控芳香酶表达的因子中大部分可以增强破骨细胞功能；在Sasano[]Sasano H Uzuki M Sawai T et al Aromatase in normal human bone tissue Abstractof the 79th annual meeting of the endeocrine society Minneapolis MN 1997,239最近的一篇文章中，作者发现骨组织中芳香酶的表达和骨质疏松程度成正相关作用。这些矛盾的存在，提示关于芳香酶的研究需要进一步深入。
三、 雄激素受体表达机制
Douglws等最早发现所有25株成骨细胞细胞系中的21株（84％）存在雄激素受体，其浓度达到821＋140（±sem）每个细胞核。这种结合是饱和的、特异的；他们还通过RNA印迹技术分析证实了成骨细胞中有雄激素受体基因的表达[14] 。E O ABU等研究了3位年青男性和2位年轻女性的胫骨生长板（growth plate）以及2位成年人的骨赘，发现雄激素受体主要表达在肥大的软骨细胞和成骨细胞核内，在骨组织的其他区域，发现骨细胞、骨髓单核细胞以及血管内皮细胞内均见雄激素受体表达，破骨细胞不表达；受体表达形式和数量与性别无关（由于样本小，未经统计学比较）。【】E O ABU A Horner V Kusec et al The localization of androgen receptors in human bone JclinEndocrinol Metab 1997,82:3493-3497.而Noble等从男性夭折婴儿股骨颈和2位成年男性的股骨取样，发现分化成熟的软骨细胞和成骨细胞富含雄激素受体，软骨细胞向肥大软骨细胞过渡过程中，雄激素受体数量渐下降；多数受体表达于细胞胞浆内，核内表达极少；体外培养时，DHT（一种非芳香化雄激素）可以使雄激素受体从核外转位于核内直至两者浓度达到平衡。【】B Nonle J Routledge H Stevens et al Androgen receptors in bone forming tissue Hormone Research 1999,51:31-36 Mizuno等（1989年）首次发现破骨细胞表面存在受体[22]。 但也有不少研究发现破骨细胞表面并不存在雄激素受体【23】。综上，可以明确骨组织内主要由软骨细胞和成骨细胞表达雄激素受体，软骨细胞受体表达的数量可能和分化程度相关，AR在细胞核内外的定位可能和选择的标本有关或受雄激素的调节；目前，关于破骨细胞表明有无AR，仍然未清；在其他细胞发现雄激素受体说明雄激素对骨组织的调节比较复杂。矛盾的结果亦提示可能雄激素受体的表达与选择的部位以及年龄有关。
最近研究显示，体外培养的成骨细胞系SaOS-2和 U-2 OS 细胞系中，可以观察到雄激素在蛋白和受体mRNA水平上调雄激素受体表达【19】，这种作用是通过作用于上调雄激素受体基因的5’启动子区域从而影响雄激素受体的转录来提高成骨细胞的AR受体mRNA水平；运用雄激素拮抗剂hydroxyflutamide可以拮抗这个过程，说明雄激素上调AR本身的作用是通过受体机制进行的。
四、 成骨细胞和破骨细胞的作用
骨代谢的微观机制
骨吸收由破骨细胞完成，骨形成则由成骨细胞完成，关于骨吸收与骨形成的耦联，有人提出BMU（Bone Marrow Unit，BMU，骨髓单位）的概念。 BMU是指正常骨中所有破骨细胞与成骨细胞组成的独立的、临时的结构【16】，，包括前端的破骨细胞队列，后端的成骨细胞队列，一条中央毛细血管及相关的结缔组织。破骨细胞粘附在骨面上，其后通过酸化、蛋白溶解作用进行骨吸收。 BMU前进时，破骨细胞离开原位置，成骨细胞移动并填充吸收部位，进行骨形成的工作：分泌类骨质、矿化成新骨。组成BMUs细胞的数目和寿命对于BMUs的工作有决定性的影响。骨质疏松症的发生，正是由于某种因素打破了成骨细胞与破骨细胞在寿命和数目上的平衡而发生。
成骨细胞和破骨细胞的关系
Robert等采用一种加速老化型小鼠（SAMP6）——一种成骨细胞发育缺陷小鼠，来观察切除雄激素缺失对骨重建的影响及成骨细胞在这个过程中的地位【18】。 他们发现，ORX后，SAMP6小鼠的成骨细胞前体细胞、松质骨中的破骨和成骨细胞重建频率、骨形成速率均不见上升或大大减弱；ORX对照组小鼠骨密度严重下降，在SAMP6小鼠身上没有这种改变。这个研究表明，成骨细胞发育缺陷时，ORX不能导致骨量丢失，从而推测成骨细胞在雄激素对骨重建的作用中起主要调节作用。
在体内实验中，切除睾丸后，骨髓基质破骨细胞前体细胞增殖，这个过程可以被IL－6中和性抗体拮抗；在一种IL－6缺陷型小鼠（基因敲除法获得）模型，发现其在切除睾丸后不能表现出与IL－6正常小鼠一样的改变：破骨细胞数目上升及骨丢失加速。说明IL－6在雄激素调节骨代谢机制中占重要作用。Teresita【27】等发现，睾酮、DHT与雌激素一样可以抑制小鼠骨髓基质细胞产生IL－6，并发现雄激素类物质可以抑制转染了雄激素受体表达质粒的Hela细胞内由IL－6启动子所驱动的CAT质粒的表达，证明了雄激素可以通过雄激素特异性抗体抑制成骨细胞对IL－6的反应通过gp－130系统进行介导【31】。IL－6基因表达。IL－6和IL－6受体结合引起传导蛋白gp-130的变构，而后由JAKs酪氨酸磷酸化，导致数种信号分子包括STAK与转录因子的级联作用，STAK磷酸化后发生变构，进入细胞核，从而活化细胞因子所刺激的基因转录【32】，从而使成骨细胞分泌的细胞因子发生改变。推测雄激素缺失后，基质细胞分泌的IL－6上升，同时成骨细胞受IL－6受体调节分泌的细胞因子发生改变，从而调节破骨细胞增殖,使骨吸收大于形成，从而造成骨量下降。
Dustin等发现雄激素可以抑制RANKL和MCS因子介导的破骨细胞形成，在破骨细胞前体系细胞RAW264.7上的研究发现这种抑制的作用具有特异性的途径，雄激素抑制RANKL介导的Jnk1活性，继而抑制转录调节因子c-jun活性，引起AP－1DNA结合与细胞转录水平下降，从而抑制骨髓单核细胞或破骨细胞前体系细胞RAW264.7向破骨细胞形成；这个途径和RANKL途径的其他下游产物p38 SAPK、NF-κB无关；由于RAW264.7细胞不含基质细胞以及雄激素的这个作用可以被特异性抗体拮抗，结合上文所述骨髓单核细胞内存在雄激素受体，可以认为雄激素的这个作用是受体特异性、直接作用于破骨细胞前体细胞上的。Larry等（1999年）发现α－DHT，β－DHT，睾酮和合成性雄激素（RU1881）呈剂量依赖性提高骨吸收的活性，而加入雄激素拮抗剂droxyflutamine时，雄激素的这种作用下降；破骨细胞受到刺激后释放β－TGF——一种表明细胞对雄激素有反应的标志物。 这些研究初步证实了雄激素可以直接对破骨细胞进行调节，间接证明破骨细胞表面存在雄激素的功能性受体【24】
由上所述，BMU的活性除受细胞数目影响，还受成骨、破骨细胞的寿命所决定。Manolagus证实了雄激素可以抑制成骨细胞的凋亡【26】，使成骨细胞寿命缩短【26】。这两种细胞生命周期的失衡使破骨细胞活性大于成骨细胞，骨吸收的作用大于骨形成，造成骨量下降。Kousteni等发现雄激素通过受体途径在体内和体外抑制成骨细胞和骨细胞发生凋亡，过程与Src/Shc/ERK途径有关。【】S Kousteni T Bellido L I Plotkin Nongenotopic ,Sex-nonspecific signaling through the estrogen or androgen receptors:dissociation from transcriptional activity Cell 2001，104：7189－730
五、 IL－6与成骨细胞、破骨细胞在雄激素缺失致骨质疏松症中的作用
六、 回顾与展望
综上所述，雄激素对骨代谢的调节作用与雌激素受体机制有关，涉及到体循环和局部骨组织中雄激素通过芳香化酶转化为雌激素的过程。 雄激素还可以直接对骨代谢进行调节。 成骨细胞存在雄激素受体，并且在雄激素调节骨代谢的过程中起重要作用，但具体机制不清。 雄激素还可能直接作用于破骨细胞。雄激素缺失后，成骨细胞释放的IL－6水平升高，加速破骨细胞的增殖，使骨吸收大于骨形成。雄激素还可以通过对成骨细胞、破骨细胞的凋亡产生影响，从而调节骨代谢。
由于细胞是机体功能活动的基本单位，研究成骨细胞、破骨细胞在雄激素缺失后骨代谢中的地位和作用有着重要的意义。目前的研究表明雄激素调节骨代谢离不开成骨细胞的作用，然而，对于成骨细胞的具体作用，与众多细胞因子的关系，仍然需要深入研究；目前的研究倾向于雄激素可以直接作用破骨细胞，仍需进一步证实。 更重要的是，雄激素对骨代谢的调节，是否有着一条与雌激素不同的途径，有待于进一步探索。
骨质疏松症是一种常见病，临床上以绝经后骨质疏松症常见【1】。对于雌激素缺失后骨质疏松症发病机制的研究，目前较为深入。随着老龄化社会的到来，男性骨质疏松症将威胁着男性的健康。众多学者对雄激素缺失后骨质疏松症发病机制进行研究，取得不少进展。 成骨细胞、破骨细胞是骨代谢的主体细胞，雄激素的缺失对成骨细胞、破骨细胞活动造成一定影响，从而造成骨量下降、骨质疏松，本文就目前在这方面的研究进行综述。
一、 雄激素缺失导致骨质疏松：
绝经期妇女骨质疏松症是一种常见病，关于雌激素与骨质疏松症的研究较多，对雌激素缺失致骨质疏松症的机制有一定了解【1】。近年来，越来越多的的学者注意到雄激素与骨质疏松症的关系。在老年男性，伴随年龄的增长，雄激素水平下降，从而导致骨密度下降或引起骨质疏松症。Orwoll等进行的一组调查表明，与年老女性相比，老年男性的髋骨骨折的发生率较低（17％ 相对于32％）。低雄激素水平虽与上升的髋关节骨折发生率不相关，但在年老男性中低雄激素水平与下降的骨密度和脊柱骨质疏松间存在着直接的相关性【】Orwoll E S Klein L J Endocr Rev 1995.16:87-116。 Murphy等的研究表明，将年老男性按照年龄、种族、生活方式进行配对，发现在低雄激素水平与髋关节骨折发病率之间存在相关性【3】。 在其他的研究中，考虑了年龄、种族、生活方式之后，却没有发现这种相关性【4】【5】。这可能是由于年老男性的髋关节骨折危险性除与雄激素水平有关外，还与其他因素如年龄、种族、生活方式等因素有关。临床方面，去势和雄激素下降可以引起骨质疏松发生，雄激素治疗可以拮抗其发生；在治疗女性骨质疏松时，雄激素治疗可以提高骨量【10】Dequeker J Guesens P Endocrinologica 1985,271:45-52。总之，雄激素可以影响骨代谢，雄激素缺失后可以导致骨质疏松改变。
二、 雄激素、芳香化酶和骨质疏松
男女性体内均有高水平的雄激素和雌激素【8】。 体内的雄激素在一种芳香化酶（aromatase）的作用转化成雌激素，在绝经期妇女和男性体内这种转变可以为体循环提供大量雌激素，体外培养的成骨细胞样细胞可以通过这种转变将雄激素转变成为雌激素，从而为雄激素在局部骨组织中转化为雌激素提供依据【9】【10】。Morishima等在病态的孪生兄弟及孪生姐妹中观察到芳香化酶基因突变导致了骨质疏松症【11】。 Smith等在一名28岁的雌激素受体基因突变的男性中观察到骨骺端延迟闭合以及骨密度显著低于正常人【12】。Tanaka发现，当把成骨细胞系细胞、破骨细胞系细胞进行培养时，可以将雄激素转化成雌激素，从而推测男性骨峰骨量比女性高，可能由于这种局部骨组织的雌激素转化作用，使男性成骨作用增强所致【Tanaka】。这些证据强调了雌激素在雄激素对骨代谢的作用的重要地位，雄激素通过体内循环中和局部骨组织中芳香化酶转化为雌激素而发挥相关生理效应，雄激素缺失后这个作用下降，从而导致骨量丢失甚至骨质疏松，可能是雄激素缺失导致骨质疏松症的调节机制之一。
芳香化酶是CYP19基因家族的产物，是细胞色素P450超家族的一员。CYP19基因具有选择性的拼接机制，通过一系列不同的组织特异性启动子进行调节。正常男性循环中的雌激素除来自睾丸分泌的少量外，约85％来自在体内脂肪组织由雄激素转化而来。这个转化过程中启动子1.4发挥了作用【Zhao】Zhao Y NicholsJ E Valdez R et al Tumor necrosis factor-αstimulates aromatase gene expression in human adipose stromal cells through use of an activating protein-1 binding site upstream of promater 1.4 Mol Endocrinol 1996b,10:1350-1357。Shozu[Shozu]Shozu M Zhao Y Simpson E R Regulation of aromatase activity in the THP-1 osteoclastic cell line .Abstracts of the Ⅴ。 International Congrerss on Endocrinology San Francisco CA 1996,59等发现在破骨细胞样细胞系THP－1中可观察到芳香酶的高表达，并且这种高表达受骨组织局部的多种生长因子和细胞因子调控。这些因子多数受cAMP调控，如PTH，PTHrP等。Shozu M[]Shozu Mevan R Simpson Aromatse expression of human osteoblastic-like cells Mollecular and cellular endocrinology 1998,139:117-129等研究了人胎儿来源的成骨细胞样细胞系，发现在DEX的培育下芳香酶发生高表达，这个过程受IL－1β，TNF-α调控，启动子1.4转录活性显著升高。然而，也存在着众多疑问，调控芳香酶表达的因子中大部分可以增强破骨细胞功能；在Sasano[]Sasano H Uzuki M Sawai T et al Aromatase in normal human bone tissue Abstractof the 79th annual meeting of the endeocrine society Minneapolis MN 1997,239最近的一篇文章中，作者发现骨组织中芳香酶的表达和骨质疏松程度成正相关作用。这些矛盾的存在，提示关于芳香酶的研究需要进一步深入。
三、 雄激素受体表达机制
Douglws等最早发现所有25株成骨细胞细胞系中的21株（84％）存在雄激素受体，其浓度达到821＋140（±sem）每个细胞核。这种结合是饱和的、特异的；他们还通过RNA印迹技术分析证实了成骨细胞中有雄激素受体基因的表达[14] 。E O ABU等研究了3位年青男性和2位年轻女性的胫骨生长板（growth plate）以及2位成年人的骨赘，发现雄激素受体主要表达在肥大的软骨细胞和成骨细胞核内，在骨组织的其他区域，发现骨细胞、骨髓单核细胞以及血管内皮细胞内均见雄激素受体表达，破骨细胞不表达；受体表达形式和数量与性别无关（由于样本小，未经统计学比较）。【】E O ABU A Horner V Kusec et al The localization of androgen receptors in human bone JclinEndocrinol Metab 1997,82:3493-3497.而Noble等从男性夭折婴儿股骨颈和2位成年男性的股骨取样，发现分化成熟的软骨细胞和成骨细胞富含雄激素受体，软骨细胞向肥大软骨细胞过渡过程中，雄激素受体数量渐下降；多数受体表达于细胞胞浆内，核内表达极少；体外培养时，DHT（一种非芳香化雄激素）可以使雄激素受体从核外转位于核内直至两者浓度达到平衡。【】B Nonle J Routledge H Stevens et al Androgen receptors in bone forming tissue Hormone Research 1999,51:31-36 Mizuno等（1989年）首次发现破骨细胞表面存在受体[22]。 但也有不少研究发现破骨细胞表面并不存在雄激素受体【23】。综上，可以明确骨组织内主要由软骨细胞和成骨细胞表达雄激素受体，软骨细胞受体表达的数量可能和分化程度相关，AR在细胞核内外的定位可能和选择的标本有关或受雄激素的调节；目前，关于破骨细胞表明有无AR，仍然未清；在其他细胞发现雄激素受体说明雄激素对骨组织的调节比较复杂。矛盾的结果亦提示可能雄激素受体的表达与选择的部位以及年龄有关。
最近研究显示，体外培养的成骨细胞系SaOS-2和 U-2 OS 细胞系中，可以观察到雄激素在蛋白和受体mRNA水平上调雄激素受体表达【19】，这种作用是通过作用于上调雄激素受体基因的5’启动子区域从而影响雄激素受体的转录来提高成骨细胞的AR受体mRNA水平；运用雄激素拮抗剂hydroxyflutamide可以拮抗这个过程，说明雄激素上调AR本身的作用是通过受体机制进行的。
四、 成骨细胞和破骨细胞的作用
骨代谢的微观机制
骨吸收由破骨细胞完成，骨形成则由成骨细胞完成，关于骨吸收与骨形成的耦联，有人提出BMU（Bone Marrow Unit，BMU，骨髓单位）的概念。 BMU是指正常骨中所有破骨细胞与成骨细胞组成的独立的、临时的结构【16】，，包括前端的破骨细胞队列，后端的成骨细胞队列，一条中央毛细血管及相关的结缔组织。破骨细胞粘附在骨面上，其后通过酸化、蛋白溶解作用进行骨吸收。 BMU前进时，破骨细胞离开原位置，成骨细胞移动并填充吸收部位，进行骨形成的工作：分泌类骨质、矿化成新骨。组成BMUs细胞的数目和寿命对于BMUs的工作有决定性的影响。骨质疏松症的发生，正是由于某种因素打破了成骨细胞与破骨细胞在寿命和数目上的平衡而发生。
成骨细胞和破骨细胞的关系
Robert等采用一种加速老化型小鼠（SAMP6）——一种成骨细胞发育缺陷小鼠，来观察切除雄激素缺失对骨重建的影响及成骨细胞在这个过程中的地位【18】。 他们发现，ORX后，SAMP6小鼠的成骨细胞前体细胞、松质骨中的破骨和成骨细胞重建频率、骨形成速率均不见上升或大大减弱；ORX对照组小鼠骨密度严重下降，在SAMP6小鼠身上没有这种改变。这个研究表明，成骨细胞发育缺陷时，ORX不能导致骨量丢失，从而推测成骨细胞在雄激素对骨重建的作用中起主要调节作用。
在体内实验中，切除睾丸后，骨髓基质破骨细胞前体细胞增殖，这个过程可以被IL－6中和性抗体拮抗；在一种IL－6缺陷型小鼠（基因敲除法获得）模型，发现其在切除睾丸后不能表现出与IL－6正常小鼠一样的改变：破骨细胞数目上升及骨丢失加速。说明IL－6在雄激素调节骨代谢机制中占重要作用。Teresita【27】等发现，睾酮、DHT与雌激素一样可以抑制小鼠骨髓基质细胞产生IL－6，并发现雄激素类物质可以抑制转染了雄激素受体表达质粒的Hela细胞内由IL－6启动子所驱动的CAT质粒的表达，证明了雄激素可以通过雄激素特异性抗体抑制成骨细胞对IL－6的反应通过gp－130系统进行介导【31】。IL－6基因表达。IL－6和IL－6受体结合引起传导蛋白gp-130的变构，而后由JAKs酪氨酸磷酸化，导致数种信号分子包括STAK与转录因子的级联作用，STAK磷酸化后发生变构，进入细胞核，从而活化细胞因子所刺激的基因转录【32】，从而使成骨细胞分泌的细胞因子发生改变。推测雄激素缺失后，基质细胞分泌的IL－6上升，同时成骨细胞受IL－6受体调节分泌的细胞因子发生改变，从而调节破骨细胞增殖,使骨吸收大于形成，从而造成骨量下降。
Dustin等发现雄激素可以抑制RANKL和MCS因子介导的破骨细胞形成，在破骨细胞前体系细胞RAW264.7上的研究发现这种抑制的作用具有特异性的途径，雄激素抑制RANKL介导的Jnk1活性，继而抑制转录调节因子c-jun活性，引起AP－1DNA结合与细胞转录水平下降，从而抑制骨髓单核细胞或破骨细胞前体系细胞RAW264.7向破骨细胞形成；这个途径和RANKL途径的其他下游产物p38 SAPK、NF-κB无关；由于RAW264.7细胞不含基质细胞以及雄激素的这个作用可以被特异性抗体拮抗，结合上文所述骨髓单核细胞内存在雄激素受体，可以认为雄激素的这个作用是受体特异性、直接作用于破骨细胞前体细胞上的。Larry等（1999年）发现α－DHT，β－DHT，睾酮和合成性雄激素（RU1881）呈剂量依赖性提高骨吸收的活性，而加入雄激素拮抗剂droxyflutamine时，雄激素的这种作用下降；破骨细胞受到刺激后释放β－TGF——一种表明细胞对雄激素有反应的标志物。 这些研究初步证实了雄激素可以直接对破骨细胞进行调节，间接证明破骨细胞表面存在雄激素的功能性受体【24】
由上所述，BMU的活性除受细胞数目影响，还受成骨、破骨细胞的寿命所决定。Manolagus证实了雄激素可以抑制成骨细胞的凋亡【26】，使成骨细胞寿命缩短【26】。这两种细胞生命周期的失衡使破骨细胞活性大于成骨细胞，骨吸收的作用大于骨形成，造成骨量下降。Kousteni等发现雄激素通过受体途径在体内和体外抑制成骨细胞和骨细胞发生凋亡，过程与Src/Shc/ERK途径有关。【】S Kousteni T Bellido L I Plotkin Nongenotopic ,Sex-nonspecific signaling through the estrogen or androgen receptors:dissociation from transcriptional activity Cell 2001，104：7189－730
五、 IL－6与成骨细胞、破骨细胞在雄激素缺失致骨质疏松症中的作用
六、 回顾与展望
综上所述，雄激素对骨代谢的调节作用与雌激素受体机制有关，涉及到体循环和局部骨组织中雄激素通过芳香化酶转化为雌激素的过程。 雄激素还可以直接对骨代谢进行调节。 成骨细胞存在雄激素受体，并且在雄激素调节骨代谢的过程中起重要作用，但具体机制不清。 雄激素还可能直接作用于破骨细胞。雄激素缺失后，成骨细胞释放的IL－6水平升高，加速破骨细胞的增殖，使骨吸收大于骨形成。雄激素还可以通过对成骨细胞、破骨细胞的凋亡产生影响，从而调节骨代谢。
由于细胞是机体功能活动的基本单位，研究成骨细胞、破骨细胞在雄激素缺失后骨代谢中的地位和作用有着重要的意义。目前的研究表明雄激素调节骨代谢离不开成骨细胞的作用，然而，对于成骨细胞的具体作用，与众多细胞因子的关系，仍然需要深入研究；目前的研究倾向于雄激素可以直接作用破骨细胞，仍需进一步证实。 更重要的是，雄激素对骨代谢的调节，是否有着一条与雌激素不同的途径，有待于进一步探索。
