顶刊深度：巨噬细胞极化中的 6 大炎症信号通路 —— 从机制到疾病治疗的革新靶点
这篇综述收录在Cancer Letters，一区10.1分
•总结巨噬细胞极化中的 6 种炎症信号通路。
•总结靶向炎症信号传导的潜在应用。
•研究调节巨噬细胞极化的合适策略。
研究背景与目的
- 巨噬细胞的重要性：巨噬细胞是分布于全身的固有免疫细胞，在器官发育、组织稳态和免疫监视中发挥关键作用。它们具有高度可塑性，能根据环境信号极化为不同表型，其中 M1（促炎）和 M2（抗炎）是两种主要类型。
- 炎症信号通路的作用：炎症信号通路在调控巨噬细胞极化中起核心作用，而巨噬细胞极化失衡与多种疾病（如癌症、炎症性疾病）的发生发展密切相关。
- 研究目的：系统总结调控巨噬细胞极化的炎症信号通路，探讨其在疾病中的作用及潜在治疗策略，为相关疾病的干预提供新思路。
核心内容分析
巨噬细胞极化的基本特征
- M1 型巨噬细胞：高表达 MHC II 类分子、CD80、CD86 等，分泌 IL-1β、IL-6、IL-12、iNOS 等促炎因子，参与病原体清除、肿瘤细胞杀伤等。
- M2 型巨噬细胞：高表达 CD206（甘露糖受体）等，分泌 IL-10 等抗炎因子，促进组织修复和免疫抑制。
调控巨噬细胞极化的六大炎症信号通路
1.NF-κB 信号通路：在静息状态下，NF-κB 与 IκB 结合于细胞质中。当细胞受到刺激时，IκB 激酶（IKK）磷酸化 IκB，使其泛素化降解，NF-κB 得以释放并进入细胞核，调控相关基因表达，促进 M1 型巨噬细胞极化。
2.MAPK 信号通路：包括 JNK、P38 MAPK 等分支。外源性信号激活 MAP3Ks，进而依次激活 MAP2Ks 和 MAPKs。激活的 MAPKs 进入细胞核，调节转录因子，参与 M1 型巨噬细胞的极化过程。
3.JAK-STAT 信号通路：细胞因子与膜受体结合后，激活 JAK 激酶，JAK 磷酸化受体并招募 STATs，STATs 磷酸化后形成二聚体进入细胞核，调控基因表达，影响巨噬细胞极化方向。
4.PI3K/AKT 信号通路：PI3K 将 PIP2 转化为 PIP3，PIP3 招募 AKT 至细胞膜并使其激活。激活的 AKT 通过多种途径调节细胞代谢、增殖等，促进 M2 型巨噬细胞极化。
5.Inflammasome 信号通路：以 NLRP3 炎症小体为例，其激活后组装成多蛋白复合物，促使 caspase-1 活化，进而切割 IL-1β 和 IL-18 前体，释放成熟的炎症因子，参与巨噬细胞的炎症反应和极化调控。
6.cGAS-STING 信号通路：胞质中的 dsDNA 激活 cGAS，cGAS 催化生成 cGAMP，cGAMP 结合 STING，诱导 STING 构象改变并激活下游信号，促进 I 型干扰素等因子分泌，影响巨噬细胞极化。
代谢物与单细胞水平的调控
- 代谢物介导的极化：M1 型巨噬细胞依赖糖酵解供能，M2 型则依赖氧化磷酸化和脂肪酸氧化。代谢物如葡萄糖、脂肪酸等通过影响能量供应和代谢途径，调控巨噬细胞极化。
- 单细胞视角下的巨噬细胞亚群：单细胞 RNA 测序技术揭示了巨噬细胞亚群的多样性，不同亚群具有独特的基因表达模式，为深入理解巨噬细胞极化机制提供了新视角。
潜在临床应用
- 癌症治疗：通过靶向炎症信号通路，将肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）从免疫抑制性的 M2 型重编程为免疫激活的 M1 型，增强抗肿瘤免疫。例如，抑制 PI3K/AKT 通路可促进 TAMs 向 M1 型转化。
- 非肿瘤疾病治疗：在糖尿病伤口愈合、肝纤维化等疾病中，调节巨噬细胞极化可改善疾病进程。如 Corilagin 通过抑制 Ido1 介导的 M2 型巨噬细胞极化来缓解肝纤维化。
研究创新点与意义
- 首次全面总结六大炎症信号通路：系统阐述了 NF-κB、MAPK、JAK-STAT、PI3K/AKT、inflammasome 和 cGAS-STING 通路在巨噬细胞极化中的作用及相互串扰，为该领域研究提供了全面的理论框架。
- 强调信号通路串扰与细胞间相互作用：指出信号通路之间的相互作用以及细胞间的信号交流是精确调控巨噬细胞功能的关键，为深入研究巨噬细胞极化的复杂机制提供了新思路。
- 为疾病治疗提供多靶点策略：基于对炎症信号通路的深入分析，提出了针对不同疾病的潜在治疗策略，为开发靶向巨噬细胞极化的药物提供了理论依据。
