脑血管病急性期血尿酸/血肌酐比值与脑血管事件复发及死亡的关系：一项前瞻性队列研究
脑卒中在世界各地有相当高的死亡率和复发率。然而，传统的危险因素并不能完全解释急性脑卒中的复发和死亡，识别或找到可反映卒中预后的因子会更有效地预防脑血管病并降低其死亡率。血尿酸（SUA）是嘌呤代谢的产物，已被确认为心脑血管病的危险因素［1］。多项大型研究结果显示，SUA水平升高与心血管事件（如心肌梗死）的风险增加有关［2-3］。
SUA是急性脑血管病患者死亡率和复发率的独立预测因子，且SUA与其他脑血管危险因素的关系可间接反映预后［2，4］。SUA似乎与高血压、血脂异常和糖代谢紊乱相关，血压、血脂及血糖均在急性脑血管病的发病机制中发挥作用。因此，SUA可能是反映急性脑血管病发生风险的一个指标［5-6］。然而，SUA水平主要受肾脏清除功能的影响，估算肾小球滤过率（eGFR）较低的患者可能有较高的SUA水平。在将SUA与卒中联系起来的研究中，肾功能是一个重要的混杂因素［6］。因此，对预测急性脑血管病死亡率和复发率更准确的指标是肾功能标准化的SUA，其能反映净SUA的生成。SUA/血肌酐（Scr）代表肾功能标准化的SUA。有研究表明，SUA/Scr与多种代谢性疾病及其死亡率显著相关［7-9］。然而，有关SUA/Scr在急性脑血管病中作用的证据有限，到目前为止，将SUA/Scr与急性脑血管病联系起来的潜在途径仍未完全确定［6］。且在已有的研究中，SUA测量时间不一致，而SUA测量时间很关键，SUA水平会随生活方式和饮食结构的改变而改变。许多患者发生脑卒中后生活方式相应改变，因此在脑卒中急性期检测SUA水平可能会更准确地预测患者的死亡和复发风险。本研究进行了一项针对大规模卒中人群的前瞻性研究，以探讨脑血管病急性期的SUA/Scr与脑血管事件复发和相关死亡率的关系。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选取2006年9月—2019年9月天津市环湖医院连续收治的首次发生脑血管事件的13 313例患者为研究队列，并对患者进行随访。13 313例患者包括脑梗死（n=11 817）、脑出血（n=805）和短暂性脑缺血发作（n=691）。入院后24 h内进行颅脑CT或MRI检查。根据TOAST分型，脑梗死可分为大动脉粥样硬化型脑梗死（n=7 526）、心源性卒中（n=355）、小动脉闭塞（n=2 774）、其他原因卒中（n=93）、不明原因卒中（n=1 069）。
纳入标准：（1）48 h内首次发生脑血管事件，通过颅脑影像检查（MRI或CT）进行证实；（2）患者家属签署知情同意书。
排除标准：（1）年龄<18岁；（2）继发于创伤、肿瘤、凝血障碍、动脉瘤或动静脉畸形的脑血管病；（3）肾衰竭；（4）患者不愿参与。
本研究经天津市环湖医院伦理委员会批准（2023-082）。
1.2 方法
1.2.1 基线调查：（1）基本情况：年龄、性别、吸烟、饮酒和高血压、糖尿病、心房颤动（以下简称房颤）等病史。相关定义：吸烟被定义为每天吸烟>5支且至少2年，饮酒被定义为每周饮用>10 g酒精且至少2年。高血压：收缩压>140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）［10］。2型糖尿病：依据美国糖尿病协会制定的相关指南判定［11］。房颤：依据美国心脏病协会制定的相关指南判定［12］。
（2）实验室检查指标：空腹血糖（FBG）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白A（ApoA）、载脂蛋白B（ApoB）、SUA和Scr。计算SUA/Scr。在持续8~12 h的隔夜禁食后的第2天早晨采集空腹血样，从肘前静脉抽取外周静脉血，然后将血样放入血清分离管中进行离心。采血后2 h内测定TC、TG、FBG、HDL-C、LDL-C、ApoA、ApoB、Scr和SUA水平。
1.2.2 随访及结局事件：随访截止时间为2020年9月。采用门诊及电话相结合的随访方式，于出院后3个月、6个月、9个月、1年、2年、3年、4年、5年、6年进行随访，随访主要终点事件为全因死亡，次要终点事件为脑血管事件复发、心血管事件复发、其他血管事件发生（如下肢动静脉栓塞）。所有患者进行了MRI或CT检查。如果患者的神经功能缺损持续24 h，且CT扫描正常，或MRI扫描显示相关脑区近期出现梗死，则诊断为脑梗死。短暂性脑缺血发作的诊断标准与脑梗死相似，但症状持续时间<24 h，且MRI扫描无近期相关区域脑梗死的证据。颅内出血的诊断基于CT检查结果显示出血。心血管事件是指由于心脏或血管疾病引起的急性器官功能障碍，包括冠心病事件、心力衰竭等。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。不符合正态分布的连续变量以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素Cox比例风险回归模型探究急性脑血管病死亡和复发的影响因素，以风险比（HR）和95%可信区间（CI）描述。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基线特征
最终纳入13 313例符合条件的患者，其中男 9 284例（69.7%），女4 029例（30.3%）；年龄61（54，69）岁；糖尿病3 215例（24.1%）；高血压8 271例（62.1%）；房颤623例（4.7%）；饮酒2 182例（16.4%）；吸烟4 955例（37.2%）；LDL-C 2.86（2.33，3.41）mmol/L；HDL-C 1.07（0.91，1.26）mmol/L；TG 1.40（1.03，1.95）mmol/L；TC 4.91（4.24，5.63）mmol/L；ApoA 1.16（1.03，1.31）g/L；ApoB 1.00（0.82，1.08）g/L；FBG 5.60（4.90，7.12）mmol/L；尿素氮4.94（4.08，6.00）mmol/L；Scr 72.18（60.00，86.00）μmol/L；SUA 285.10（234.00，345.00）μmol/L。
根据急性期SUA/Scr四分位数，将患者分为Q1组（SUA/Scr≤3.16，n=3 520）、Q2组（3.16<SUA/Scr≤3.94，n=3 280）、Q3组（3.94<SUA/Scr≤4.92，n=3 270）、Q4组（SUA/Scr>4.92，n=3 243）。Q1~Q4组患者年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病史、TC、LDL-C、TG、HDL-C、FBG、ApoA、ApoB、Scr、SUA比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；且Q1组年龄、Scr大于Q2、Q3、Q4组，TC、LDL-C、TG、ApoA、ApoB小于Q2、Q3、Q4组，差异均有统计学意义（P<0.05）；Q2组年龄、Scr大于Q3、Q4组，TC、LDL-C、TG、ApoA、ApoB小于Q3、Q4组，差异均有统计学意义（P<0.05）；Q3组年龄、Scr大于Q4组，TC、LDL-C、TG、ApoA、ApoB小于Q4组，差异均有统计学意义（P<0.05）。Q1~Q4组患者房颤病史比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 男性和女性患者脑血管病复发、脑梗死复发、短暂性脑缺血发作复发风险影响因素的多因素Cox比例风险回归分析
截至随访结束，13 313例患者中774例（5.8%）死亡，其中425例死于脑梗死，83例死于脑出血，62例死于心力衰竭，204例死于其他疾病。2 064例患者脑血管病复发，其中脑梗死1 741例（13.1%），脑出血100例（0.8%），短暂性脑缺血发作223例（1.7%）。
2.2.1 男性患者：以脑血管病是否复发（赋值：是=1，否=0）和时间为因变量，以SUA/Scr为自变量（以Q1为参照），调整了年龄（赋值：实测值）、吸烟（赋值：是=1，否=0）、饮酒（赋值：是=1，否=0）、高血压（赋值：是=1，否=0）、糖尿病（赋值：是=1，否=0）、TG、TC、FBG、HDL-C、LDL-C、ApoA、ApoB（赋值均为实测值）因素后，进行多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，SUA/Scr四分位不是男性脑血管病复发的危险因素（P>0.05），见表2。
以脑梗死是否复发（赋值：是=1，否=0）和时间为因变量，以SUA/Scr为自变量，调整因素和赋值同上，进行多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，SUA/Scr位于Q4相较于Q1是男性急性脑梗死复发的影响因素（P<0.05），见表2。
以短暂性脑缺血发作是否复发（赋值：是=1，否=0）和时间为因变量，以SUA/Scr为自变量，调整因素和赋值同上，进行多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，不同SUA/Scr水平不是男性短暂性脑缺血发作复发的影响因素（P>0.05），见表2。
2.2.2 女性患者：分别以脑血管病、脑梗死、短暂性脑缺血发作是否复发和时间为因变量，以SUA/Scr为自变量，调整变量和赋值同上，进行多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，不同SUA/Scr水平不是女性脑血管病、脑梗死、短暂性脑缺血发作复发的影响因素（P>0.05），见表2。
2.3 男性和女性患者全因死亡、因脑梗死死亡、因脑出血死亡、出院后死亡影响因素的多因素Cox比例风险回归分析
2.3.1 男性患者：以是否全因死亡（赋值：是=1，否=0）和时间为因变量，以SUA/Scr为自变量，调整了年龄、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、TG、TC、FBG、HDL-C、LDL-C、ApoA、ApoB因素后（赋值同上），进行多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，SUA/Scr位于Q4相较于Q1是男性全因死亡的影响因素（P<0.05），见表3。
以是否因脑梗死死亡和时间为因变量，以SUA/Scr为自变量，调整因素和赋值同上，进行多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，SUA/Scr位于Q4相较于Q1是男性因脑梗死死亡的影响因素（P<0.05），见表3。
以是否因脑出血死亡和时间为因变量，以SUA/Scr为自变量，调整因素和赋值同上，进行多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，SUA/Scr四分位不是男性因脑出血死亡的影响因素（P>0.05），见表3。
以是否出院后死亡和时间为因变量，以SUA/Scr为自变量，调整因素和赋值同上，进行多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，SUA/Scr位于Q3、Q4相较于Q1是男性出院后死亡的影响因素（P<0.05），见表3。
2.3.2 女性患者：以是否全因死亡和时间为因变量，以SUA/Scr为自变量，调整因素和赋值同上，进行多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，SUA/Scr四分位不是女性全因死亡的影响因素（P>0.05），见表3。
以是否因脑梗死死亡和时间为因变量，以SUA/Scr为自变量，调整因素和赋值同上，进行多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，SUA/Scr四分位不是女性因脑梗死死亡的影响因素（P>0.05），见表3。
以是否因脑出血死亡和时间为因变量，以SUA/Scr为自变量，调整因素和赋值同上，进行多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，SUA/Scr四分位不是女性因脑出血死亡的影响因素（P>0.05），见表3。
以是否出院后死亡和时间为因变量，以SUA/Scr为自变量，调整因素和赋值同上，进行多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，SUA/Scr四分位不是女性出院后死亡的影响因素（P>0.05），见表3。
2.4 男性脑梗死亚组患者的死亡和复发风险的多因素Cox比例风险回归分析
以男性、女性脑梗死亚组患者是否复发大动脉粥样硬化型脑梗死（赋值：是=1，否=0）和时间为因变量，以SUA/Scr为自变量，调整了年龄、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、TG、TC、FBG、HDL-C、LDL-C、ApoA、ApoB因素后（赋值同上），进行多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，SUA/Scr位于Q4相较于Q1是男性脑梗死亚组患者大动脉粥样硬化型脑梗死复发的影响因素（P<0.05）；SUA/Scr四分位不是女性脑梗死亚组患者大动脉粥样硬化型脑梗死复发的影响因素（P>0.05），见表4。
以是否复发小动脉闭塞型脑梗死和时间为因变量，以SUA/Scr为自变量，调整变量及赋值同上，进行多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，SUA/Scr四分位不是男性、女性脑梗死亚组患者小动脉闭塞型脑梗死复发的影响因素（P>0.05），见表4。
以是否复发心源性卒中和时间为因变量，以SUA/Scr为自变量，调整变量及赋值同上，进行多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，SUA/Scr四分位不是男性、女性脑梗死亚组患者心源性卒中复发的影响因素（P>0.05），见表4。
以是否因大动脉粥样硬化型脑梗死死亡和时间为因变量，以SUA/Scr为自变量，调整变量及赋值同上，进行多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，SUA/Scr位于Q4相较于Q1是男性脑梗死亚组患者因大动脉粥样硬化型脑梗死死亡的影响因素（P<0.05）；SUA/Scr四分位不是女性脑梗死亚组患者因大动脉粥样硬化型脑梗死死亡的影响因素（P>0.05），见表5。
以是否因小动脉闭塞型脑梗死死亡和时间为因变量，以SUA/Scr为自变量，调整变量及赋值同上，进行多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，SUA/Scr四分位不是男性、女性脑梗死亚组患者因小动脉闭塞型脑梗死死亡的影响因素（P>0.05），见表5。
以是否因心源性卒中死亡和时间为因变量，以SUA/Scr为自变量，调整变量及赋值同上，进行多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，SUA/Scr四分位不是男性、女性脑梗死亚组患者因心源性卒中死亡的影响因素（P>0.05），见表5。
3 讨论
近年来脑卒中的患病率呈增长趋势，识别脑血管病相关的不良预后因素将有助于更仔细地观察患者，并进行最佳的预防管理。越来越多的证据表明SUA是急性脑血管病患者死亡率和复发率的独立预测因子，为了排除肾功能的影响，更加准确地探讨SUA与脑血管病死亡率及复发率的关系，本研究就SUA/Scr是否是脑血管病影响因素进行分析。
本研究发现在脑血管病急性期，较高的SUA/Scr水平可能降低男性患者脑血管事件死亡率和复发率。然而，在脑出血、小动脉闭塞型脑梗死和心源性卒中亚型中，这种相关性并不显著。SUA/Scr水平与女性脑血管病复发和死亡风险增加无关。这些结果可能是由于尿酸与雌激素水平相关，也可能与本研究结局事件较少有关。本研究未调查激素相关指标，故未予研究。既往研究报道较高的SUA对血脂及血压有影响［13-14］。在本研究中，LDL-C、HDL-C、TG、TC、FBG、ApoA、ApoB水平也与SUA水平相关，这与先前研究的结果一致［15］。
高水平的SUA可能对急性大动脉粥样硬化型脑梗死具有神经保护作用，并改善长期预后，从而降低死亡率和复发率。然而，这种神经保护作用只能在男性身上发生。这种神经保护作用可能与苏氨酸的抗氧化作用有关。SUA是一种抗氧化剂，清除过氧化氢和羟基自由基，阻止过氧亚硝酸盐合成硝基酪氨酸，并维持细胞外超氧化物歧化酶［16-17］，此外，LEINONEN等［18］还指出，高度神经损伤与低血浆抗氧化活性有关。急性脑梗死会导致SUA的快速消耗，SUA水平越高，预后越好［19］。因此，可以合理地预测在急性卒中期间有较高的SUA将是有利的。在此背景下，有学者认为高SUA可能是一种代偿机制，以减轻动脉粥样硬化和衰老引起的氧化损伤［4，20］。本研究中，在SUA/Scr水平较高的患者中没有发现更高比例的房颤。SUA/Scr水平不能预测心源性卒中的发生风险。相反，YANG等［21］报道了不同性别急性缺血性卒中患者SUA水平与心源性卒中风险之间存在关系。SUA/Scr水平受许多因素的影响，对于SUA的作用不能简单地解释，需要更多的研究进一步探究。
SUA在心脑血管病发生、发展中的作用一直备受争议［7，22-23］。SUA/Scr与急性缺血性卒中的关系未得到充分的描述。本研究为SUA对大动脉粥样硬化型脑梗死患者神经功能的保护作用提供了额外的证据。一项针对12 739例患者的研究发现，在急性脑梗死患者中，疾病发病时高水平的SUA可能具有神经保护作用［24］。SUN等［25］对中国人群的研究显示，SUA水平较高预示着急性缺血性卒中预后良好。然而也有研究表明，较高的SUA水平预示预后不良（死亡或住院治疗）和较高的血管事件发生率，可能是由于研究的终点事件以及随访时间的差异导致的，未来可在临床中需进一步关注SUA对脑血管病预后的影响。
本研究存在一定的局限性：第一，本研究没有收集关于痛风和降低尿酸措施的历史或药物（如别嘌醇）使用情况；第二，关于患者长期居住和饮食习惯的信息未收集到，因此不排除这些因素对本研究的影响；第三，本研究中的SUA和Scr水平可能受到患者应激水平的影响；第四，随访期较短。在后续的研究中，有条件的情况下可入组更多的患者，尽量延迟随访时间以弥补不足。
4 小结
一定范围内，低SUA/Scr与男性大动脉粥样硬化型脑梗死的死亡和复发风险升高有关。然而，SUA/Scr与小动脉闭塞和心源性卒中复发和死亡的风险增加无关。在女性患者中没有发现这种趋势。SUA/Scr的评估对于早期判断脑血管病患者的预后可能有重要作用，关注SUA/Scr可为临床医生改善脑血管病远期预后提供新的思路，减少患者精神及经济压力，改善患者生活质量。
参考文献略
