揭秘PD-1的新面貌：东南大学团队发现PD-1剪接异构体PD-1^28可能促进肿瘤发展

今天我们要聊的是一个关于免疫治疗的新发现，它可能会颠覆我们对PD-1这个明星分子的传统认识。PD-1，全称程序性死亡蛋白1，是近年来癌症免疫治疗领域的明星靶点。但是，东南大学与中国科学技术大学的研究团队在《自然·通讯》上发表的最新研究揭示了PD-1的一个新面貌——PD-1^28，它可能在肿瘤发展中扮演着推波助澜的角色。

首先，让我们简单回顾一下PD-1。PD-1是一种主要表达在免疫细胞表面的蛋白质，它通过与PD-L1等配体结合，发送抑制信号给免疫细胞，从而防止它们过度活跃。在癌症治疗中，阻断PD-1与其配体的结合可以重新激活免疫细胞，让它们识别并攻击癌细胞。

然而，这项新研究发现了PD-1的一个剪接异构体——PD-1^28。这个新发现的PD-1家族成员在PD-1编码基因的第二个内含子的5’端保留了28个碱基，因此得名PD-1^28。研究发现，PD-1^28在外周T细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）上普遍表达，并且具有免疫检查点功能，可能参与导致免疫治疗耐药。

那么，PD-1^28是如何影响肿瘤的呢？研究者们通过实验发现，PD-1^28过表达会抑制T细胞的免疫功能，而敲低PD-1^28则会增强T细胞的免疫功能和增殖能力。这意味着PD-1^28可能通过抑制免疫反应，帮助肿瘤逃避免疫监视。

为了进一步验证这一点，研究者们构建了条件性PDCD1^28敲入小鼠模型。结果显示，敲入PDCD1^28的小鼠肿瘤生长速度更快，生存期明显缩短。此外，CD8+TILs的细胞毒效应分子GzmB，以及IFN-γ和TNF两种炎性细胞因子都显著下调，说明PD-1^28使CD8+TILs的抗癌战斗力明显下降了。

这项研究的意义在于，它不仅揭示了PD-1的新功能，还可能为癌症免疫治疗提供新的靶点。如果PD-1^28确实参与免疫治疗耐药，那么针对PD-1^28的干预可能成为克服耐药的新策略。

当然，这项研究还处于初步阶段，需要更多的研究来验证PD-1^28在癌症发展中的具体作用，以及它是否可以成为新的治疗靶点。如果您是医学专业人士，并且对这项研究感兴趣，我们建议您阅读原文以获得更多详细信息。

参考文献：

Xuetong, Wang., Tongfeng, Liu., Yifei, Li., Ao, Ding., Chang, Zhang., Yinmin, Gu., Xujie, Zhao., Shuwen, Cheng., Tianyou, Cheng., Songzhe, Wu., Liqiang, Duan., Jihang, Zhang., Rong, Yin., Man, Shang., Shan, Gao.(2024). A splicing isoform of PD-1 promotes tumor progression as a potential immune checkpoint. Nat Commun, 15(1), 0. doi:10.1038/s41467-024-53561-2