揭秘大脑中的“坏家伙”：APOE4与小胶质细胞在阿尔茨海默病中的角色

阿尔茨海默病（AD），这个让人闻之色变的名字，是导致老年人认知能力下降的主要疾病之一。最近，一项发表在《细胞·干细胞》杂志上的研究，为我们揭开了这种疾病背后的一些神秘面纱。这项研究聚焦于APOE4——阿尔茨海默病的最强遗传风险因素，以及它与大脑中的小胶质细胞如何“协同作案”。

APOE4：阿尔茨海默病的遗传风险因素

APOE4是一种蛋白质，它在阿尔茨海默病的发展中扮演着关键角色。携带APOE4基因的人，发病年龄更早，病情进展更快。但APOE4是如何影响大脑的呢？这个问题一直困扰着科学家们。

神经元与小胶质细胞的“不和谐二重奏”

在这项研究中，科学家们发现，当神经元（大脑中的神经细胞）携带APOE4时，它们与小胶质细胞（大脑中的免疫细胞）的相互作用会加剧阿尔茨海默病的病理特征，包括β-淀粉样蛋白（Aβ）和过度磷酸化的tau蛋白（p-tau）的沉积。

实验模型的创新

为了更好地模拟人类阿尔茨海默病，研究团队开发了一种新型的体内嵌合晚发性AD小鼠模型。他们将携带不同APOE基因型的人类诱导性多能干细胞（hiPSC）衍生的神经元移植到小鼠海马中，这种模型能够产生与晚发性AD病理近似的Aβ聚集物。

小胶质细胞耗竭的惊人效果

研究中的一个重要发现是，当小胶质细胞被耗竭时，APOE4神经元小鼠的Aβ聚集体数量减少了一半。这表明小胶质细胞在APOE4相关的Aβ和tau病理中起着推动作用。

APOE4与炎症反应

此外，研究还发现，与APOE3相比，APOE4神经元小鼠的稳态小胶质细胞中促炎和AD相关基因的表达增加，这意味着APOE4能够诱导促炎转录组变化，即使是在没有病理状态下的小胶质细胞也无法避免这种变化。

临床应用的启示

这项研究为我们提供了两个重要的临床应用启示：一是针对APOE4相关的阿尔茨海默病病理，减少小胶质细胞可能是一种潜在的治疗策略；二是通过调节促炎小胶质细胞亚群，可能有助于减缓阿尔茨海默病的进展。

结语

这项研究为我们理解阿尔茨海默病的复杂病理机制提供了新的视角，并可能引导我们找到新的治疗方法。如果你对这项研究感兴趣，想要了解更多细节，我建议你阅读原文，以获得更深入的科学资料。

参考文献：

Antara, Rao., Nuo, Chen., Min Joo, Kim., Jessica, Blumenfeld., Oscar, Yip., Zherui, Liang., David, Shostak., Yanxia, Hao., Maxine R, Nelson., Nicole, Koutsodendris., Brian, Grone., Leo, Ding., Seo Yeon, Yoon., Patrick, Arriola., Misha, Zilberter., Yadong, Huang.(2024). Microglia depletion reduces human neuronal APOE4-related pathologies in a chimeric Alzheimer's disease model. Cell Stem Cell, 0(0), 0. doi:10.1016/j.stem.2024.10.005