结节性硬化症的眼部表现

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发布于 2023-08-21 · 浏览 1636 · IP 北京北京

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结节性硬化症的眼部表现（Ophthalmic Manifestations of Tuberous Sclerosis）

疾病实体

结节性硬化症(tuberous sclerosis complex，TSC)是一种以肿瘤抑制基因TSC1和TSC2常染色体显性突变为特征的遗传病，几乎完全显性。[1]TSC1和TSC2基因产物，即错构瘤蛋白（hamartin）和结节蛋白（tuberin），通过形成复合物抑制雷帕霉素（rapamycin）机制靶点（mTOR）来控制细胞生长和增殖，雷帕霉素是细胞增殖途径的关键调节因子。无论TSC1还是TSC2的功能突变缺失都会导致不受抑制的细胞周期进展并随之发生全身错构瘤，或者位于特定器官内的局限的、良性的、非侵袭性的肿瘤，由杂乱的细胞和发育不良的细胞结构组成[2][3]。

这种疾病最常见的表现是以良性肿瘤累及神经系统、皮肤、肾脏、心脏、肺和眼部系统为特征[3][4]，最经典的三联征是癫痫、智力障碍和皮肤血管纤维瘤（angiofibromas）[5]。然而，完全性三联征仅在29%的患者中出现，6%的TSC患者缺乏所有三种临床表现。[5]由于这种疾病的高度可变的表显度，相同的基因型可以产生广泛的临床体征，并且特定患者的特定临床表现可以在其一生中改变。[3]TSC的眼部表现通常为非进行性星形细胞性视网膜错构瘤，但视神经、虹膜和睫状上皮错构瘤也被描述为与TSC相关[1][4][6]。

流行病学

TSC的发病率被认为在1/5,000-1/10,000活产婴儿之间，在所有种族群体中，女性和男性的发病率相同。[1]全世界大约有20,000 例记录在案的患者。[4]关于视网膜错构瘤的发生，这些良性病变已在大约30-50%的TSC患者中被描述。[7]然而，视网膜错构瘤的存在并不一定是TSC的特异性病征，因为还有类似病变报道见于孤立病变、神经纤维瘤病或者视网膜色素变性患者中。[4]虽然视网膜错构瘤在非TSC人群中的具体患病率尚未被描述，但各种病例报告以及一项包含3,573名健康新生儿的病例系列估计，视网膜错构瘤在非TSC人群中的患病率非常罕见，在病例系列中只有两例婴儿出现这些良性病变。[7]

病理生理

结节性硬化症最常见的特征是分别位于9号染色体上的结节性硬化症-1 (TSC1)或者6号染色体上的结节性硬化症-2 (TSC2)基因的功能丧失性突变。[1][8] TSC1引起的结节性硬化症是由于染色体9q34上编码错构瘤蛋白（hamartin protein）的TSC1基因杂合突变所致。TSC2引起的结节性硬化症是由于染色体16p13.23上的编码结节蛋白（tuberin）的TSC2基因杂合突变所致。

结节性硬化症的特征是TSC1和TSC2基因产物错构瘤蛋白和结节蛋白之间的相互作用。这两种基因产物最常见的作用机制包括错构瘤蛋白发挥作用以稳定结节蛋白，而结节蛋白则是一种针对大脑中富集的三磷酸鸟苷水解酶(GTPase) Ras同源物(Rheb)的GTP酶（GTPase）激活蛋白。TSC1或TSC2的功能突变缺失导致Rheb-GTP水平升高以及mTOR复合物1 (mTORC1)的下游激活。这种激活诱导下游激酶途径，导致p70 S6激酶和真核翻译起始因子4E结合蛋白(4E-BP1)的磷酸化。mTOR活性的增加导致不受抑制的细胞过度生长和随之而来的肿瘤的发生，最常被描述为错构瘤。mTOR的持续激活还会导致血管内皮生长因子(VEGF)的增加，从而进一步促进肿瘤的生长[3]。

TSC2突变发生在75-80%的患者中，使得这种类型的疾病比TSC1突变更为常见，TSC1突变发生在10-30%的患者中。[1]该病在受累患者群体中显示出几乎完全的外显率，并且在高达90%的病例中可以识别出TSC1或TSC2的致病突变。[4]约60%的病例由散发性突变引起，40%的病例以家族常染色体显性模式遗传[2][8]。

虽然TSC具有接近完全的外显率，但由于Knudson的“两次打击假说”，也存在不同的表现度。第一次打击是先前存在的TSC1或TSC2突变，而同一基因内的第二次突变会导致杂合性的丧失。[1]已知TSC2突变比TSC1突变产生更严重的表型，并且还与更显著的视网膜表现相关。[1]伴有视网膜表现的患者还与其他严重的TSC并发症相关，如癫痫、肾血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma）、室管膜下巨细胞星形细胞瘤(subependymal giant cell astrocytomas，SEGAs)以及显著的认知障碍[4]。视网膜错构瘤的发生是由于神经胶质星形胶质细胞和相关血管的生长不受调节。[9]

组织病理

视网膜星形细胞错构瘤以神经胶质星形胶质细胞以及血管组成的网络为特征，病变最常发生在靠近或者位于后极的神经纤维层。[1][9]在这些病变中还可见嗜碱性透明质和钙质沉积[1]。

诊断

TSC的临床诊断包括基因检测和体格检查表现。前、后节眼底镜检查是诊断和治疗TSC的重要组成部分，并可与其他诊断措施联合使用，以跟踪眼部错构瘤的进展。

临床诊断

国际结节性硬化症共识小组（International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group）于2012年确立并最近更新了TSC的诊断标准。可能诊断TSC（probable TSC diagnosis）需要：1)通过基因检测确定TSC1和/或TSC2致病突变，或者2)TSC诊断标准列表中列出的两个主要特征和一个次要特征，如下表所示[4][7]。

主要特征

脱黑色素斑(≥3个，直径至少5mm)
血管纤维瘤(≥3)或者纤维性头部斑块
甲纤维瘤（Ungual fibromas）(≥2个)
鲨革斑（Shagreen patch）
多发性视网膜错构瘤
皮层发育不良
室管膜下巨细胞星形细胞瘤
心脏横纹肌瘤
淋巴管肌瘤（Lymphangioleiomyomatosis，LAM)
血管平滑肌脂肪瘤（≥2个）

次要特征

“纸屑样”皮损（“Confetti” skin lesions）
牙釉质凹陷（＞3个）
口内纤维瘤（≥2个）
视网膜无色素斑
多发性肾囊肿
非肾脏的错构瘤

明确诊断：两个主要特征或一个主要特征伴≥2个次要特征

可能诊断：一个主要特征；或者次要特征≥2个

表1 国际结节性硬化症共识组2012年会议的临床诊断标准。7

关于基因检测，值得注意的是，相当一部分(10-25%)的TSC患者没有通过常规基因分析发现的突变；因此，临床标准在恰当诊断中具有重要作用。[7]

体格检查

I. 视网膜表现

视网膜错构瘤是TSC唯一的眼部表现，被用作诊断的主要特征，其组织学特征是纤维化星形细胞，细胞核小而椭圆形，长的细胞浆延伸。约50%的TSC患者可见，25%的TSC患者为双眼表现。[9][10]作为诊断的一个次要特征的相关临床表现是视网膜无色斑（retinal achromatic patches），其没有明确的描述，但可能代表扁平星形细胞错构瘤，而不是RPE脱色素病变的描述[11]。在TSC患者中有三种主要类型的良性的典型的非进行性视网膜错构瘤，少数病例报告中描述了一种其他的侵袭性类型。

a. 扁平错构瘤（Flat Hamartomas）：扁平错构瘤是TSC患者中最常见的类型，代表“年轻结节体”。[1][12]这些病变的特征是浅灰色或黄色，半透明，边界清晰。扁平错构瘤缺乏钙化，由于其呈半透明状，在检查时难以发现。它们通常位于血管弓的颞侧磨端，由此引起的血管遮蔽有助于识别。这些被遮蔽的血管往往很脆弱，容易引起玻璃体出血。[12]

b. 多结节性错构瘤（Multinodular Hamartomas）：多结节性错构瘤是TSC患者中第二常见的视网膜病变类型，通常被描述为伴有钙化的“桑葚状”或“鱼卵样”病变。这些“老结节体”通常位于后极以及视乳头周围和乳头表面处；因此，它们可能被误认为是视盘玻璃膜疣。[1][12]它们的典型大小范围在半个到四个视盘直径之间。这些钙化可以在眼眶B超上显示为强回声伴后部声影，常伴有强的声学密度。

c. 过渡性错构瘤（Transitional Hamartomas）：过渡性错构瘤不太常见，仅占TSC患者的9-12%。其特点是扁平和多结节星形细胞错构瘤特征的结合。病灶底部平坦半透明，中心则呈结节状钙化外观。[1]

d. 侵袭性错构瘤（Aggressive Hamartomas）：虽然大多数视网膜错构瘤被认为是良性的且静止的，但也有侵袭性错构瘤的病例报告表现出进行性生长，并可威胁视力。Shields等人报道了4例TSC患者视乳头状周围视网膜肿瘤呈现生长[8]。肿瘤扩张继发了新生血管性青光眼和渗出性视网膜脱离。两例病例中的肿瘤接受了手术和激光治疗，但在所有四例病例中，由于失明和眼睛疼痛，最终都需要摘除眼球。另一例TSC患者的侵袭型视网膜错构瘤表现为黄斑水肿和新生血管，通过单次玻璃体内注射1.25 mg贝伐单抗成功治疗。[13]然而，这些进展性病变在结节性硬化症患者中非常罕见。

II. 神经眼科表现

a. 视神经错构瘤：星形细胞错构瘤可直接累及视神经，但通常是良性的，不需要治疗。这些病变，当位于视神经表面时，其特征是视神经乳头隆起，边界模糊。因此，视神经错构瘤可以模仿视神经水肿的外观，需要仔细检查予以鉴别。这些病变通常是单眼的，还可能包含钙化区域，在检查时可能与视盘玻璃膜疣相像。累及视神经乳头的星形细胞错构瘤通常没有症状且不进展，不像真性视乳头水肿，真性视乳头水肿的特征是颅内压升高、继发性恶心/呕吐、短暂性视力模糊以及搏动性耳鸣。[4]

b. 视乳头水肿：继发于室管膜下巨细胞星形细胞瘤(Subependymal Giant Cell Astrocytomas，SEGAs)的梗阻性脑积水可引起乳头水肿。SEGA见于大约20%的TSC患者，被认为是用于诊断的主要特征。[1][3][4] SEGA在组织学上通常是良性的，生长缓慢，但如果生长足够，会使其经常所处位置的Monro孔阻塞，从而阻碍脑脊液引流，导致梗阻性脑积水。该并发症常表现为双侧视乳头水肿，并诱发头痛加重症状，伴恶心、呕吐、ICP升高、短暂性视力模糊和搏动性耳鸣。[4]由SEGA增生引起的梗阻性脑积水可伴有完全或部分第VI颅神经麻痹。观察到TSC患者视乳头水肿需要紧急进行计算机断层扫描或磁共振成像的神经影像学检查，以评估潜在的梗阻性脑积水。[4]

c. 颅神经麻痹：颅神经麻痹在TSC患者中很少见，但可能代表视力威胁甚至危及生命的病理，例如继发于SEGA的梗阻性脑积水或颅内动脉瘤。与TSC相关的部分和完全性麻痹都有文献记载。最常见的颅神经麻痹是第VI颅神经，通常是因为颅内压升高，临床上表现为眼球内收，部分或完全不能外展。第III颅神经麻痹在儿童和成人TSC患者中也有报道，表现为同侧上睑下垂、瞳孔散大以及眼球外展。第三颅神经麻痹被认为是由增大的未破裂的后交通动脉瘤直接压迫神经所致。动脉瘤破裂很少表现为第三颅神经麻痹，但表现为严重的神经系统症状，如恶心/呕吐、颈部僵硬、严重头痛和癫痫发作。TSC患者合并第三颅神经麻痹的潜在病理有较高的死亡率，应紧急治疗。[4]

d. 皮层性视觉障碍：皮层性视觉障碍(Cortical Visual Impairment, CVI)是一个广义的术语，用于描述由视交叉后视路以及大脑结构的损伤引起的所有类型的视功能障碍。CVI在TSC患者中有高度变异的表现，但通常被描述为不同年龄组的患者视力异常下降和视功能波动。在发生CVI的TSC患者中，最常见的是下半视野受损，但没有证据表明这种关联是TSC所特有的。由于约90%的TSC患者患有癫痫、脑皮质畸形和/或神经精神障碍，这些表现暗示一定程度的神经功能障碍，这与CVI高度相关。由于高度的神经功能障碍以及与视功能的相关性，大多数TSC患者可能存在一定程度的CVI。但因为许多TSC患者有中度至重度智力残疾，由于缺乏测试的合作，这通常很难确定。CVI的预后差异很大。[4]

e. 视野缺损：结节性硬化症患者的视野缺损有多种不同的病因，包括星形细胞错构瘤、SEGAI引起的梗阻性脑积水、CVI或者抗癫痫药物(如氨己烯酸（vigabatrin)）的副作用。大的视网膜星形细胞错构瘤通常没有症状，但偶尔会引起与错构瘤位置相对应的弓形视野缺陷。然而，由于双眼患者的视野之间有明显的功能性重叠，且通常缺损的大小较小，星形细胞错构瘤很少有明显的视觉意义。视神经内部的错构瘤有更大的风险导致视野缺损，因为这些病变偶尔会扩大并导致进行性视力丧失。CVI相关的视野缺损最常累及下半视野，但这种关联尚未被证明是TSC患者所特有的。[4]氨己烯酸是一种抗癫痫药物，用于治疗患有TSC的儿童的婴儿痉挛以及一些患有部分痉挛的成人患者，并已被证明在52%的成人TSC患者和34%的儿科患者中由于毒性全身副作用导致周边视野收缩。[14]然而，在风险评估和缓解策略(Risk Evaluation and Mitigation Strategies ，REMS)随后进行的一项研究中，先前存在基线视野缺损占氨己烯酸治疗的TSC患者视力丧失的37%，只有2%的患者在使用氨己烯酸后出现新的视野缺损。[15]这项研究表明，氨己烯酸治疗的TSC患者的向心性视野丢失可能更是因为之前存在视觉受限，而不是先前认为的。

III. 前节表现

眼睑血管纤维瘤是结节性硬化症最常见的眼科表现之一，在儿童和成人TSC患者群体中都以眼睑肿瘤为特征。[16][17]在TSC患者中还有虹膜和睫状体的低色素区域病变和错构瘤的记录。[1][6]其他记录的前节表现包括：斜视，睫毛变白，虹膜、晶状体和脉络膜的缺损。[10][16]不典型缺损或鼻下象限之外的眼部缺损与TSC相关，可继发于虹膜色素上皮和睫状上皮的虹膜错构瘤[6][18]。

IV. 其他有关表现

在TSC患者中其他相关的眼部表现包括近视和散光相关增加，以及远视相关减少。[1]

诊断步骤

如怀疑视网膜错构瘤，可以使用眼底照相来评估其生长进展，用光学相干断层扫描来评估其厚度或相关液体。[1][9]视神经错构瘤同样可以通过眼底照相和光学相干断层扫描进行评估，但如果怀疑进行性视力丧失，则可能需要进行正式视野检查。此外，正式视野检查、相对传入性瞳孔障碍的评估、神经影像学和/或腰穿对于鉴别视神经错构瘤和继发于SEGA诱发的梗阻性脑积水的视乳头水肿是有用的。[4]

基因检测

基因检测在结节性硬化症的诊断中起着至关重要的作用，因为从常规组织中发现TSC1或TSC2致病性突变，或者基因产物功能失活的突变，就足以做出确诊。[7]基因检测进一步有助于估计患者预后，因为TSC2突变与TSC1突变相比会伴有更严重的全身影响。[4][7]然而，由于该病的表现具有高度的差异性，基因检测的预测能力有限，不能单独用于评估TSC的预后。此外，10-25%的有症状的TSC患者缺乏常规基因分析检测到的TSC1/2突变，这也表明基因检测在诊断TSC方面的作用有限。[7]

鉴别诊断

由于结节性硬化症复合体与其他斑痣性错构瘤以及全身性疾病的重叠表现，考虑眼部错构瘤的鉴别诊断是很重要的。与视网膜星形细胞错构瘤相关的鉴别诊断包括视网膜母细胞瘤、视网膜色素变性和神经纤维瘤病。基因检测以及使用主要和次要标准的系统性诊断评估可以帮助诊断TSC。[1]

累及视神经的错构瘤的鉴别诊断包括视神经水肿，如果错构瘤钙化时需与视盘玻璃膜疣鉴别。视神经水肿通常意味着视神经乳头水肿，或者炎症、浸润或压迫。真性视神经水肿和视神经错构瘤都以神经边界模糊为特点。因此，彻底的病史和全面的神经系统检查，包括大脑和眼眶的神经影像学检查以及潜在的腰穿是必要的，以排除梗阻性脑积水或其他危及视力/生命的疾病。钙化性错构瘤与视盘玻璃膜疣非常相似，视盘玻璃膜疣是视神经内的无细胞沉积物，随着年龄的增长逐渐变得浅表。视盘玻璃膜疣在人群中约占2%，可能对视野有影响；然而，更常见的是，视盘玻璃膜疣和错误瘤都是无症状的，管理方法相似，包括定期眼底散瞳检查、眼底照相以及视野检查。[4]

一般管理

TSC的眼科筛查：TSC患者应每年进行一次眼底散瞳检查评估，以确保没有发生与病变相关的大小进展和/或液体的发生。病例报告中曾报道过错构瘤继发渗出性脱离，但极为罕见。[1]视网膜和视神经错构瘤都可以通过眼底照相和光学相干断层扫描来进一步评估。[1][4][9]如果怀疑视力丧失，应进行正式的视野检查，以评估视功能的进行性丧失或继发性病变，如视乳头水肿[4]。对于服用氨己烯酸治疗婴儿痉挛的TSC患者，如果怀疑周边视野丢失，可以考虑并通过正式的视野检查来评估潜在的药物蓄积毒性。视网膜电图(ERG)可以作为一种工具用于监测不能可靠地进行正式视野检查的TSC婴儿以及智力残疾成人的视觉电位下降。[15]

全身药物治疗：用于TSC的潜在疗法包括西罗莫司（Sirolimus），这是一种mTOR抑制剂，以及干扰素。依维莫司（Everolimus）是另一种mTOR抑制剂，可与西罗莫司联合治疗TSC难治性癫痫。[1]Zipori等人认为依维莫司可能会减少视网膜错构瘤的数量和大小。[19]此外，氨己烯酸是一种被FDA批准用于治疗婴儿痉挛的有效药物，但由于药物蓄积而引起的全身毒性已被证明[14][15]。

眼科医学治疗

视网膜和视神经错构瘤很少需要治疗，因为它们通常是非进展性和无症状的。但各种医学治疗方案很少情况下用于治疗有症状的视网膜错构瘤及其后遗症。

I. 玻璃体注射内贝伐单抗：几例因错构瘤进展继发的视网膜内出血合并黄斑水肿的病例报告显示，玻璃体内注射贝伐单抗或者贝伐单抗与曲安奈德联合治疗有效。[1][20]

II. 激光治疗：已证明氩激光对侵袭性视网膜错构瘤继发的视网膜下液的发生与持续是有效的，其导致液体重吸收。[21]然而，反复治疗与脉络膜新生血管相关。相反，光动力疗法被认为是侵袭性视网膜星形细胞瘤的有效替代方法，副作用较小[1][22]。

手术

手术适应症很少，通常仅用于继发于视网膜星形细胞瘤进展的不清晰的玻璃体出血。然而，侵袭性病变通常对平坦部玻璃体切除术（PPV）反应不佳。有病例报道称，侵袭性星形细胞瘤需要进行眼球摘除，以治疗失明并疼痛的眼球。[1]然而，Nakayama等人2012年报道了一例TSC患者继发于侵袭性视网膜星形细胞错构瘤的渗出性脱离和视网膜新生血管形成，显示对PPV和玻璃体内注射贝伐单抗有良好效果。[23]

预后

TSC患者的视网膜错构瘤通常会随时间推移保持稳定，极少出现有害的视觉影响。[1][9]因此，这些病变通常不需要任何医疗或手术干预。Zimmer-Galler等人进行的纵向研究表明，扁平视网膜错构瘤的大小通常保持稳定，但随着时间的推移，它们可能会钙化，很少情况下可能会增大。[5]视神经表面的错构瘤也通常没有症状，对TSC患者的视功能没有影响。[4]

参考

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