局部晚期直肠癌短程放疗后巩固化疗安全有效多中心倾向评分病例匹配研究的短期比较结果

Diseases of the Colon & Rectum (《结直肠疾病》)是美国结直肠外科医师协会（ASCRS）官方期刊，在威科医疗（Wolters Kluwer Health）旗下Lippincott平台出版。DC&R是公认的结肠、直肠和肛门疾病研究的权威期刊，出版原创研究、综述、简短通讯等文章。50多年来，DC&R一直是结直肠外科医生和胃肠病学家在此专业领域中交流与传播外科医学知识和信息的首选杂志。

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DCR中文版编者按

局部进展期直肠癌的新辅助方案：短程放疗后巩固化疗与长程放化疗的pCR率相当，围术期并发症和吻合口漏发生率也相似。

翻译：张木梓 吉林市肿瘤医院，梁逸超 中国医科大学附属盛京医院

审校：卓长华 福建省肿瘤医院

 摘要 

背景：巩固化疗策略改善确诊直肠癌患者的病理完全缓解率及肿瘤降期率。

目的：比较局部晚期直肠癌行全直肠系膜切除术患者不同新辅助治疗策略的围手术期结局和病理完全缓解率。

设计：倾向性评分病例匹配研究。

单位：大型三级中心医院。

患者：2014年1月至2021年6月期间接受根治性全直肠系膜切除术的局部晚期直肠癌患者。

干预：根据新辅助治疗策略的不同，患者被分为三组：长程放化疗联合巩固化疗组（N=128）、长程放化疗不联合巩固化疗组（N=164）和短程放疗联合巩固化疗组（N=53）。

主要观察指标：主要终点为病理完全缓解。回顾并比较各研究组的人口统计学、术前肿瘤特征、组织病理学结果和术后并发症发生率。进行倾向性评分匹配分析。

结果：共有345例患者（平均年龄58±12岁，女性：36%）符合研究纳入标准。接受巩固化疗的患者从新辅助治疗到手术的时间间隔更长（P<0.001）。与单独接受长期放化疗的患者（14.6%）相比，长程放化疗联合巩固化疗的（20.3%）和短程放疗联合巩固化疗的（20.8%）患者的病理完全缓解率相当（P=0.36）。经过倾向性病例匹配分析，48例长程放化疗联合巩固化疗组患者与48例短程放疗联合巩固化疗组患者匹配。两组在年龄、性别、临床分期、肿瘤位置、手术方式和技术方面具有可比性。两组的病理完全缓解率相当（20.8% vs 18.8%，P=0.99）。术后30天的并发症发生率和吻合口漏率相似。

局限性：受限于回顾性研究的特性。

结论：在新近的新辅助治疗策略中，病理完全缓解率和短期临床结果具有可比性。在短期内短程放疗联合巩固化疗和长程化疗是一样安全有效的。视频摘要见 http://links.lww.com/DCR/C174 。

关键词：巩固化疗；长程放化疗；癌症；短程放疗

1、前言

新辅助放化疗（CRT）是局部晚期直肠癌（LARC）的标准初始治疗策略¹。CRT的目标是降期，从而可改善局部控制率，提高无病生存率和总生存率^2,3。然而，多年来，远处转移的发生率并未下降⁴。最近为降低远处复发率所做的努力集中在新辅助化疗情况下进行放疗和全身化疗（包括诱导或巩固化疗）。

LARC的管理一直是一个不断发展的领域，在过去几十年中，临床实践一直在发生变化。然而，尚无标准的治疗方法⁵。比较短程放疗（SCRT）与长程放化疗（LCRT）后推迟直肠手术时机的多数临床试验结果显示，远期总生存率（OS）、局部控制率和晚期毒性均相似^5,6。此外，SCRT具有独特的优势，包括缩短总的治疗时间、经济和方便⁵。另一方面，LCRT的病理完全缓解率（pCR）更高，但与SCRT相比，无疾病生存率（DFS）或OS并无差异⁷。然而，在全球范围内，SCRT被认为不如LCRT有效⁸。

考虑到LARC可能导致隐性转移的风险较高，术前全身化疗将提高侵袭性肿瘤生物学的根治可能性，并增加手术获益^6-8。鉴于这一信息，巩固化疗策略将提高完全缓解率，降低远处转移率，并提高化疗依从性。

在本项研究中，我们假设与标准方法联合或不联合巩固化疗相比，新辅助SCRT联合巩固化疗可增加肿瘤降期率，且术后并发症发生率相似。在此，我们比较接受不同新辅助治疗策略后行全直肠系膜切除术（TME）的LARC患者的围手术期安全性结局和pCR率。

2、方法

在获得机构审查委员会的批准（I8-512-20）后，对2014年1月至2021年6月期间在三个大型三甲中心接受新辅助治疗并接受选择性TME治疗的LARC患者进行了回顾性调查。纳入标准如下：经组织病理学证实的距肛缘15cm内的原发性直肠癌，经直肠指检或直肠镜检查后临床分期为T3-4 N0M0或T（任何）N1-2M0的患者，接受新辅助治疗并由多学科小组进行术前评估的患者。诊断为家族性腺瘤性息肉病（FAP）、遗传性非息肉病性结肠癌（HNPCC）、未手术切除的同时性结肠癌、临床上无法切除或复发的直肠癌、初诊时有远处转移（M1）、新辅助治疗前需要粪便转流、既往盆腔放疗史、排除失访。

根据患者接受的新辅助治疗方式，将患者分为3组：

-标准CRT[长程放疗（45Gy，分为25次、5周）同时口服卡培他滨/5-氟尿嘧啶（5-FU）]

-长程CRT后进行巩固化疗[4~6周期FOLFOX（奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙）/2-3周期CAPOX（卡培他滨和奥沙利铂）]

-短程放疗（5x5Gy），随后进行巩固化疗4~6周期FOLFOX/2-3周期CAPOX

当前研究的主要终点是新辅助治疗方式对病理完全缓解率的影响。次要终点是分析TME后治疗方式（短程或长程）对肿瘤降期、短期预后的影响。对三组病例进行初步描述性比较后，每两组间（LCRT组与SCRT+巩固化疗组、LCRT组与LCRT+巩固化疗组、LCRT组与SCRT+巩固化疗组）根据年龄、性别、直肠病灶位置及临床分期进行倾向评分病例匹配分析（1:1）。

患者人口统计学特征（年龄和性别），包括糖尿病、高血压、心脏病、肾脏病和呼吸系统疾病在内的合并症，美国麻醉医师协会（ASA）评分，肿瘤距肛缘的距离（cm），肿瘤位置（直肠上段、中段或下段），术前临床肿瘤分期，新辅助化疗/放疗联合或不联合巩固化疗，从新辅助治疗到手术的时间、切除类型（低位前切除或腹会阴切除）、手术入路（开放式/腹腔镜/机器人）、转换为开放式手术，收集并比较三个研究组的组织病理学结果（包括肿瘤分期、直肠系膜完整性、淋巴结获取数量和转移数量、手术边缘阳性、分化程度、淋巴脉管和静脉侵犯）、术后30天并发症发生率（包括吻合口漏、再次手术、死亡率和住院时间）。

所有患者术前均通过体格检查、全结肠镜检查、胸腹部计算机断层扫描、盆腔磁共振成像和常规实验室检查来评估癌症分期。围手术期管理决策由多学科肿瘤委员讨论决定，该委员会由普外科医生、肿瘤学家、放射肿瘤学家和病理学家组成。新辅助治疗完成后6-8周进行再次分期，并决定是否手术。TME是中低位直肠肿瘤患者的首选手术，而上段直肠肿瘤患者则进行部分直肠系膜切除术。根据治疗方式和各中心的治疗方法，决定治疗的总持续时间和新辅助治疗与手术之间的间隔。标准CRT组患者术后恢复后接受辅助化疗。此外，巩固化疗组的患者在术后恢复后接受辅助化疗以完成全剂量化疗方案。

定义

pCR被定义为切除的原发性肿瘤标本和所有取样的区域淋巴结（ypT0N0）中没有活的肿瘤细胞⁹。根据AJCC/CAP（美国癌症联合委员会和美国病理学家学会）评分系统确定肿瘤降期。环周切缘阳性定义为肿瘤到直肠系膜筋膜的距离小于等于1mm。根据美国癌症联合委员会（AJCC，第8版）指南确定肿瘤分期¹⁰。放疗完成后的时间间隔也与文献一致。从CRT完成到开始巩固化疗的最佳时间间隔为2~3周。如果发生任何与辐射相关的毒性，巩固化疗延迟至4周开始进行。然而，在大多数病例中，巩固化疗完成至手术的时间为3周。对于骨髓抑制患者，我们可能需要等待3周以上，这取决于患者化疗后的恢复情况。术后并发症定义为初次手术后30天内发生的重要不良事件（需要延长住院时间和额外干预）。重大并发症定义为再次手术和吻合口漏。

外科手术技术

根据外科医生的偏好和经验，手术方式为开放式、腹腔镜或机器人手术。在手术技术方面，左半结肠开放式入路方式为外侧到内侧，腹腔镜和机器人手术入路方式为内侧到外侧。采取Lloyd-Davies体位，切开侧腹膜，并沿着Toldt线通过胚胎学平面对左半结肠进行外侧至内侧的解剖。暴露肠系膜下动脉（IMA），特别注意肠系膜下丛。在主动脉远端1~1.5cm处解剖并结扎IMA后，在十二指肠-空肠交界处附近解剖肠系膜下静脉（IMV），并在胰腺下缘处进行离断。脾曲完全游离后，左结肠游离完成。

腹部手术完成后，注意力转向盆腔。首先，切开骶骨岬正下方的腹膜反射，通过保持“直肠固有筋膜”的完整性，游离直肠后方。然后，游离右侧的直肠系膜，再游离左侧的直肠系膜。显露前方解剖平面，并在精囊或阴道后方继续剥离。通过锐性分离充分游离直肠系膜及直肠侧韧带。在完全游离直肠系膜后，用吻合器切断直肠。随后在所有保肛手术中进行端端结直肠/肛门吻合术，并进行回肠转流造口术。如果进行了腹会阴切除术，则进行结肠末端造口术。在完全腹腔镜手术和机器人手术中，除了标本的近端离断，所有手术步骤均在体内进行。

统计学分析

Student t检验用于检验两组之间正态分布连续变量的差异。Mann-Whitney U检验用于检验两组在序数或非正态分布连续变量方面的差异。在适当的情况下，使用卡方检验或Fisher精确检验比较各组在分类变量方面的差异。在适用的情况下，通过单向ANOVA或Kruskal-Wallis ANOVA评估三组正态分布连续变量之间的差异。当来自单向ANOVA或Kruskal-Wallis检验统计的p值具有统计学意义时，使用Tukey’s HSD检验或Dunn检验来分别了解哪些组与其他组不同。P值小于0.05被认为具有显著统计学意义。

为了最小化回顾性非随机化设计引入的混杂因素，按照年龄、性别、直肠病灶位置/级别和临床分期进行1:1倾向评分匹配。在新辅助化疗/放化疗+手术组和单独手术组中，采用二元逻辑回归计算每个患者的无替代倾向评分。在匹配过程中，匹配病例和对照组的得分公差设置为0.05。如果倾向得分差异的绝对值小于或等于0.05，则对照组有资格匹配病例。在匹配前后，通过两组之间的标准平均差（SMD）评估协变量的平衡。使用SPSS 15.0 Windows程序（SPPS，伊利诺伊州芝加哥）进行统计分析。

3、 结果

研究期间共有345名患者（平均年龄58±12岁，女性比例36%）符合入选标准。研究组之间的年龄（P=0.45）、性别（P=0.33）、ASA评分（P=0.21）和术前临床分期（P=0.47）没有统计学差异。然而在接受LCRT联合巩固化疗的患者中，大多数肿瘤位于直肠下段（70%），而在接受SCRT联合巩固化疗的患者中，大多数肿瘤位于直肠上/中段（64%）（P<0.001）。85%的研究患者接受了微创手术，研究组之间略有差异（P=0.009）。对于接受巩固化疗的患者，新辅助治疗和手术之间的时间间隔明显延长（P<0.001）（表1）。LCRT合并巩固化疗（20.3%）、SCRT合并巩固化疗（20.8%）和单独LCRT的患者（14.6%）的病理完全缓解率无统计学差异（P=0.36）。与单独LCRT（56%）比较，LCRT或SCRT后巩固化疗患者的肿瘤降期率有提高趋势，分别为58.5%和60%（P＞0.05）。LCRT组有3例患者和LCRT合并巩固化疗组有2例患者的环周边缘阳性。各组术后30天并发症率（P=0.051）和吻合口漏（P=0.49）相似（表2）。再次手术的适应症是术后30天内吻合口漏和机械性肠梗阻。

在倾向评分病例匹配分析后，LCRT联合巩固化疗组的48名患者与SCRT联合巩固化疗的48名病人匹配。各组在年龄、性别、ASA评分、临床分期、肿瘤位置、手术入路类型和技术方面没有差异（表3）。两组新辅助治疗和手术之间的时间间隔相似。接受LCRT联合巩固化疗的患者（20.8%）与接受SCRT联合巩固化疗患者（18.8%）的病理完全缓解率相当（P=0.99），根据组织病理学结果，两组在肿瘤分化程度（P=0.11）、直肠系膜完整度分级（P=0.09）、周围神经浸润（P=0.76）和病理分期（P=0.49）方面无统计学差异;接受LCRT联合巩固化疗的患者更有可能发生淋巴（P=0.01）和静脉浸润（P=0.001）。两组术后30天并发症率相似（P=0.65）。两组间的平均住院时间（P=0.34）和吻合口漏率（P=0.99）相当（表4）。

此外，经过倾向评分病例匹配分析，53例LCRT组患者与53例SCRT联合巩固化疗组患者进行匹配。各组在年龄、性别、ASA评分、临床分期、肿瘤位置、手术方式和技术类型等方面无差异。病理完全缓解率LCRT（9.8%）与巩固化疗LCRT（17.1%）（P=0.09），经倾向匹配评分病例对照分析，LCRT组123例患者与巩固化疗LCRT组123例患者进行匹配。各组在年龄、性别、ASA评分、临床分期、肿瘤位置、手术入路和方法等方面无差异。病理完全缓解率LCRT15.1%对比SCRT联合巩固化疗组18.9%（P=0.60）。

4、 讨论

这项多中心队列研究表明，与LARC标准的CRT相比，LCRT或SCRT后接受巩固化疗的患者完全病理缓解率和肿瘤降期均有所提高，术后并发症率无差异。这项研究是第一个用倾向匹配分析比较被诊断为LARC的患者在LCRT和SCRT后接受巩固化疗的组织病理学和术后结果的报告。

随着直肠癌治疗的多模式治疗方法在手术技术和新辅助CRT方面的改变，在肿瘤反应和降期方面新辅助治疗策略已经取得了一些进展。远处转移已经超过局部复发，成为LARC的主要死亡原因，在治疗过程中，非常有必要早期解决肿瘤的全身微转移^11,12。鉴于这些信息，为了通过提高pCR率来实现早期更好的全身控制和降低远处转移的发生率，术前提前进行化疗已经采用了不同的策略。由于从CRT到手术的等待时间可能是巩固化疗的宝贵时间，我们的三个大规模的中心中有两个在实践中在LCRT或SCRT之后进行了两到三个周期的巩固化疗。多项随机前瞻性试验显示，SCRT与LCRT相比，在局部控制和总生存率方面具有良好的耐受性和有效性13,14。最近，RAPIDO试验对LARC患者进行了SCRT+巩固化疗与LCRT+术后辅助化疗的比较，结果显示在控制远处转移方面有改善，局部复发率相当15。我们的巩固化疗的主要适应症与之前的报道非常相似，包括Polish II¹⁶试验，RAPIDO¹⁵和CAO/ARO/AIO-12¹⁷试验。考虑到晚期直肠癌的研究人群特点，包括临床淋巴结阳性、临床3期和低位直肠癌，括约肌保留率、R0切除率、肿瘤降期率、pCR率与既往相关研究有可比性^6,13,14,18。我们临床实践中的下段直肠癌采用LCRT、中上段直肠癌采用SCRT的趋势，与文献一致⁶。倾向匹配分析后，虽然RT合并巩固化疗患者淋巴和静脉浸润率较高，但SCRT合并巩固化疗患者分化水平较低。

新辅助治疗后的病理完全缓解与改善的局部控制、总生存期相关，并可能反映器官保留的潜力¹⁹。本研究显示，经倾向评分匹配分析，LCRT或SCRT后接受巩固化疗的患者pCR率分别为20.8%和18.8%。文献报道新辅助CRT加或不加巩固化疗后的pCR率变异很大（6%~28%）16,20–23。在Polish II试验中²³，pCR率为17%，时间间隔为12.4周；而RAPIDO试验报告的pCR率为27.7%，SCRT随后进行18周的化疗和手术¹⁵。RAPIDO试验中加入化疗可能是导致pCR率较高的原因。pCR的变异度可归因于不同的患者群体和治疗方法、手术间隔时间、病理方法以及缺乏随机分配等因素²⁴。

正如预期的那样，接受巩固化疗的患者肿瘤降期率更高，尤其是SCRT组（60%）。然而，研究中各组低位直肠癌患者的APR率相似（37%至36.8%），这与文献一致^11,15,20,22。这可能是由于肿瘤大小不足以改变手术方式，或者即使在良好治疗反应后仍担心残留的微小病变，或者外科医生根据治疗前远端切缘而不是围手术期对放疗的临床反应做出临床决定。

由于新辅助治疗后肿瘤退缩是一个时间依赖的现象，越来越多的数据显示较长的间隔时间与病理完全缓解相关。尽管最近的一些分析发现，延长手术间隔时间会提高pCR率23,25，但这一结论并未得到III期随机试验GRECCAR-6试验的支持，在GRECCAR-6试验中，没有发现延长手术间隔时间超过最小间隔时间11周的益处²⁵。Stockholm III 试验显示，将手术间隔从1周延长到4-8周，pCR率从2.1%提高到11.8%¹³。一项系统综述发现，与立即手术相比，延迟手术组的pCR率平均增加了10%（分别为3%至12%和0%至0.4%）²⁶。局部复发、无复发生存期和5年总生存期均无差异²⁷。除了延长等待时间可提高pCR率外，巩固化疗也有助于提高反应率。

本研究各研究组在30天总并发症率、再手术和吻合口漏率方面无统计学差异。巩固化疗也没有增加吻合口漏的发生率，这与文献一致。

局限性

目前的研究有几个局限性。本研究显然受到回顾性设计的限制，包括患者的选择偏倚、样本异质性或缺乏意向治疗分析；样本量小，随访时间相对较短，来自三个大规模中心的不同治疗策略和化疗方式的异质性。目前的研究没有评估长期并发症、放疗和化疗相关的迟发毒性和肿瘤结局。此外，对于新辅助治疗后肿瘤消退的评估，各中心之间也存在异质性。因此，本研究中没有提供每种反应率的详细信息。倾向匹配有助于调整已知的混杂因素。接受LCRT和SCRT合并巩固化疗的患者之间的直接比较尚未见报道。由于pCR被确定为本研究的主要终点，因此未评估长期临床结果和生存数据，但将在将来成熟的随访数据可用时报告。

5、结论

此多中心研究表明，对于诊断为LARC的患者，标准放化疗和SCRT联合巩固化疗的病理完全缓解率和肿瘤降期率相似。术后30天的并发症率和吻合口漏率在不同新辅助治疗方式中相当。SCRT联合巩固化疗对诊断为LARC的患者与LCRT一样安全有效。由于SCRT提供了更优化和简洁的日程安排，从而避免了医疗经济负担。需要对我们的结果进行长期随访，以阐明我们的策略的临床效益。

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