个体化用药遗传咨询指南

个体化用药遗传咨询指南

中国临床药学杂志 2022-10-25 11:43 发表于上海

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个体化用药遗传咨询指南

中国临床药学杂志 2022-10-25 11:43 发表于上海

摘要

药物基因组学的不断发展为个体化用药的开展奠定了坚实的理论和实践基础。实施个体化用药可有效提高药物治疗的安全性、有效性和经济性。然而，目前国内尚缺少个体化用药遗传咨询相关指南，这显著影响了药物反应相关基因检测结果的准确解读及其对临床个体化用药的有效指导。此外，临床医师和药师对药物反应相关基因检测的作用及适用范围普遍认识不足，从而限制了其在临床诊疗中的合理应用。本指南拟通过对现有药物基因组学研究证据进行归纳和整理，建立药物反应相关基因变异分类系统，定义药物反应相关基因变异等级划分标准和评价体系，最终制定具有规范性、综合性和针对性的个体化用药遗传咨询指南，以期促进和规范药物反应相关基因检测在临床实践中的应用。

临床实践证明药物反应存在较大个体差异，从而导致部分患者药物治疗无效甚至产生药物不良反应。据文献［1］报道，药物不良反应已成为全球第4~6位死亡原因。由此可见，安全用药已成为全球性公共健康问题之一，推行个体化用药势在必行。随着医学、药学和遗传学等学科的快速发展和相互交叉，个体化用药相关遗传咨询工作在日常诊疗中的重要性日益突出。

个体化用药是指药物治疗方案因人而异，在充分考虑每例患者的种族、性别、年龄、体质量、生理病理特征、药物相互作用、疾病进展以及遗传因素等综合信息的基础上，制定安全有效、经济合理的药物治疗方案［2］。遗传是药物反应个体差异的一个重要影响因素，也就是说患者的药物反应相关基因变异与药物反应的个体差异有关［3-6］。

药物进入机体后，经过药物代谢酶、药物转运体和药物作用靶点等的共同作用，实现药物代谢动力学和药效动力学过程［7］。代谢酶、转运体和靶点蛋白等是影响药效的重要因素，它们的编码基因也被称为药物反应相关基因。若这些基因存在影响编码蛋白质功能的遗传变异，则可能导致药物在机体内的分布和代谢等过程产生个体差异，不仅会影响药物治疗效果，也可能会引起严重不良反应［8-10］。随着药物基因组学（pharmacogenomics，PGx）研究的不断深入，各种不同类型的药物反应相关基因陆续被发现和鉴定，同时其相关检测技术也获得了快速进步与发展，个体化用药遗传咨询被逐步应用于临床实践中。为了促进和规范药物反应相关基因检测及遗传咨询在临床个体化诊疗中的应用，中国药理学会药物基因组学专业委员会与中国遗传学会遗传咨询分会共同成立专家组，经过充分研讨后形成了本个体化用药遗传咨询指南。

1 总论

遗传咨询旨在使遗传检测技术和遗传信息可以更好地服务于患者，并帮助患者理解和适应基因相关疾病对患者本人和其亲属身体、心理和生活的影响。与个体化用药相关的遗传检测和遗传咨询构成了“手心”与“手背”的关系，两者协同，缺一不可［11］。

1.1 药物反应相关基因检测方法

基因检测是对血液及其他体液、组织或细胞等来源的遗传物质进行检测的过程，一般需经过核酸提取、基因扩增等步骤，通过特定设备对受试者的核酸分子信息进行检测，获取相关基因的类型、状态及功能。

常用的药物反应相关基因检测技术包括一代测序（桑格-库森法）、荧光定量PCR、基因芯片、荧光原位杂交和焦磷酸测序等［12］。近几年发展起来的以大规模、高通量、微型化和自动化为特点的二代测序和核酸质谱，以及高灵敏度、高准确度和绝对定量为特点的数字PCR，作为基因检测的最新技术也开始应用于PGx研究与实践［13］。个体化用药相关基因检测规范化操作可参考其他相关指南与标准［14-15］。

1.2 个体化用药遗传咨询常用数据库 

在个体化用药遗传咨询过程中，通常使用相关数据库检索所需的参考信息。因国内相关数据库较为匮乏，本指南主要参考国际权威数据库。

个体化用药遗传咨询相关数据库为检索基因–药物反应关联信息提供了数据源，在使用时需重点关注：

①确定数据库的更新频率和收录相关数据时是否进行了校勘，以及采用什么方法进行数据校勘；

②确认基因变异所采用的标准命名体系；

③确定数据分析准确度的验证程度（基因检测方法/标本类型是否一致），并分析用于评估数据准确度的各种指标；

④确定收录对象的来源；

⑤注意数据可能存在的种族差异。

个体化用药遗传咨询常用数据库见表1，其他重要的个体化用药遗传咨询相关数据库还有药物基因变异联盟（Pharmacogene Variation Consortium，PharmVar）（ https://www.pharmvar.org/ ）、荷兰药物遗传学工作组（Dutch Pharmacogenetics Working Group，DPWG）（https://www.pharmgkb.org/page/dpwg）和DrugBank（https://go.drugbank.com/）等。在检索和评估相关文献数据时也需要谨慎、客观。由于同一个体在基于不同背景和规模的研究中可能被多次重复报道，导致这些个体被重复计数，进而使变异频率出现偏倚。因此，在评估文献时若作者或其研究机构出现相互重叠时就需要进一步确认。

2 药物反应相关基因等级拟定标准

2.1 不同数据库中药物反应相关基因推荐等级划分 

目前，国际权威机构和药物相关基因数据库，如CPIC、PharmGKB、FDA、NCCN和OncoKB等已经发布了一些药物反应相关基因的分类标准或评价方法，但由于各数据库收录的药物相关基因信息量及数据种类有所不同，不同数据库对药物反应相关基因的证据级别划分方法存在一定的差异（具体分类方法可登录数据库网站查询）。

CPIC数据库将药物反应相关基因划分为4个等级（A、B、C、D），其中A级和B级是有充分证据支持并与可操作的处方建议相关，C级和D级是没有充分的证据支持或不具有可操作的个体化用药建议。需要注意的是，随着相关研究的不断深入，CPIC数据库中药物反应相关基因等级可能会发生变化。

PharmGKB数据库将药物反应相关基因分为6个等级（1A、1B、2A、2B、3、4），其中证据等级1A和1B的药物反应相关基因需在多个队列研究中与药物反应存在显著相关性，且具有CPIC或医学协会认可的PGx临床应用注释，或已在权威医疗单位临床实践中予以实施。

FDA将批准药物的说明书相关PGx信息划分为要求检测（testing required）、建议检测（testing recommended）、可操作（actionable）和可参考（informative）4个水平。药物说明书相关PGx信息包含遗传变异、蛋白表达、相关表型及个体化用药建议。

NCCN数据库将涵盖药物反应相关基因的肿瘤治疗推荐建议分为4个等级（1、2A、2B、3），其中等级1和2A具有高水平证据（如严谨的Meta分析或随机对照试验结果）或者一般水平证据。但经过专家组评估认为能够指导具体肿瘤治疗实践。

OncoKB数据库将肿瘤治疗相关基因划分为7个类别（1、2、3A、3B、4、R1、R2），其中类别1为FDA认证的药物标签包含的药物敏感性相关基因，类别2为NCCN指南中包含的药物敏感性相关基因，类别R1为NCCN指南中包含的药物耐药性相关基因。以上3类均具有重要的临床研究证据。

2.2 本指南药物反应相关基因等级拟定标准 

由于药物反应表型属于复杂性状，通常受到多个相关基因的共同影响，与单基因性状相比存在本质不同，因此常见的遗传变异或疾病指南的证据水平分类方法不能直接应用于个体化用药。根据药物反应相关基因的变异特点、规律和研究模式，综合分析和参考药物反应相关基因数据库分类方法及同类指南，本指南将药物反应相关基因分成2个类别，即Ⅰ类（生物学证据充分的药物反应相关基因）和Ⅱ类（生物学证据尚不充分的药物反应相关基因）。PGx证据等级也分为2类：A类，来源于大规模或中等规模人群研究且经过独立人群重复验证。B类，研究证据尚不充分或相矛盾，包括①独立人群重复验证缺乏一致性；②未经过独立人群重复验证；③研究结论相矛盾；④来源于病例报道或体外实验。本指南根据上述药物反应相关基因类别和证据等级定义药物反应相关基因等级：①已明确的药物反应相关基因（Ⅰ，A）；②有强证据支持的药物反应相关基因（Ⅱ，A）；③有一般证据支持的药物反应相关基因（Ⅰ，B）；④缺乏充分证据支持的药物反应相关基因（Ⅱ，B）。

3 药物反应相关基因功能分类

我们将本指南药物反应相关基因等级与数据库药物反应相关基因分类相结合，经过综合分析后重新注释药物反应相关基因，突出有充分证据支持的药物反应相关基因，并根据药物反应相关基因的功能将其进行分类，为开展临床个体化用药遗传咨询提供指导。

3.1 药物疗效相关基因

药物进入体内与相关的药物代谢酶、药物转运体和药物作用靶点等相互作用，完成药效学和药动学过程。

药动学过程包括药物的吸收、分布、代谢和排泄，其中代谢是指药物在药物代谢酶的作用下其化学结构发生一系列变化的过程，包括结合、分解以及分子基团的增减和变换等。经生物转化后，药物相应的理化性质随之发生改变，进而导致其毒理和药理活性的变化［16］。药物代谢酶是药物体内代谢过程的主要影响因素，尤其是药物清除的限速步骤，可直接影响药物半衰期、清除率等药动学重要参数，使药物代谢过程呈现多样性和多态性的特点［17］。药物代谢酶基因变异在人群中普遍存在，目前已发现的药物代谢酶（如CYP等）可存在十几或者几十种等位基因，具体可由PharmVar数据库查询。药物代谢酶基因变异主要通过影响药物底物的清除速率和体内浓度，进而产生药物反应个体差异。药物转运体是影响药物跨膜转运的主要载体，是通过调控药物的体内空间分布影响药动学和药效学过程，在药物的处置、疗效、药物不良反应和药物相互作用等方面扮演着重要角色。药物常通过与特定的靶点结合而产生药物反应，因此药物反应与靶部位的药物浓度、药物与靶蛋白相互作用等有密切关系。靶蛋白及其通路蛋白的编码基因与药物反应个体差异密切相关，相关基因变异可引起靶蛋白及所在通路活性偏离人群平均水平，进而出现非典型药物反应。

药物代谢酶、药物转运体和药物作用靶点等编码基因变异均可导致患者出现非典型药物反应。在这种情况下，需要对常规用药方案进行相应地修正，以提高药物治疗的安全性和有效性。

本指南根据上述药物反应相关基因等级标准，对常见药物疗效相关基因进行了个体化用药信息注释（表2），基因变异位点的PGx信息可查询CPIC、PharmGKB、FDA、NCCN和OncoKB等数据库，其中涉及的胚系变异相关基因主要参考CPIC与PharmGKB数据库，涉及肿瘤治疗的体细胞变异相关基因相应参考NCCN与OncoKB数据库等。变异位点的中国人群频率可查询中国代谢解析计划（China Metabolic Analytics Project, ChinaMAP）（ http://www.mbiobank.com ）、“华表”中国外显子组数据库（“HUABIAO”whole-exome public database，https://www.biosino.org/wepd/index）等。

3.2 药物不良反应相关基因 

药物不良反应是指合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的有害反应，可严重影响用药安全、延长病程，对患者健康造成重大威胁［56］。发生药物不良反应的原因与个体对药物的敏感性增加有关，而个体对药物敏感性增加的机制与特异性遗传背景有关，因此在用药前检测患者的药物不良反应相关基因，明确个体对药物的敏感程度及不良反应的发生风险，合理制定治疗方案，可有效减少药物不良反应的发生。本指南根据上述原则，对常见药物不良反应相关基因进行注释（表3），基因变异位点的PGx信息可查询CPIC、PharmGKB和FDA等数据库。变异位点的中国人群频率可查询中国代谢解析计划、“华表”中国外显子组数据库等。

4 个体化用药遗传咨询

在临床实践中，临床医师、临床药师和遗传咨询师三者形成“三联系统”共同服务于患者及其家庭（图1）。

图1 临床医师、临床药师和遗传咨询师组成的“三联系统”

Figure 1. Triple system containing clinicians, clinical pharmacists, and genetic counsellors

本指南根据药物反应相关基因等级及临床药物应用推荐标准，由遗传咨询专业人员依据遗传咨询伦理，遵循自愿、尊重患者隐私和保密原则，向临床医师和患者提供个体化用药遗传咨询服务，并且为每一位咨询者提供规范化的个体化用药遗传咨询报告［11］。

4.1 PGx检测前咨询

A.根据患者所患疾病类型，采集和分析患者的详细临床资料，初步依据患者人口学特征（种族、年龄、性别和体质量等），疾病史及用药史（表4），确定患者的临床诊断（肿瘤、心血管疾病、代谢类疾病、自身免疫性疾病和精神疾病等）并选择用药类别，如果患者目前使用的药物没有进行PGx检测但出现了耐药、不良反应等，咨询师应及时指导患者进行必要的基因检测；

B.告知检测的具体项目、检测目的和临床意义，以及检测的机构和费用；

C.告知检测方法可能存在的局限性及解决方法；

D.告知PGx结果报告前的替代用药方案；

E.签署知情同意书。

4.2 PGx检测后咨询

检测后咨询主要是对基因检测报告进行解读，为个体化用药选择及药物剂量调整提供相关的建议和指导。检测后咨询内容主要包括解释基因检测结果，遗传咨询师、临床药师和临床医师根据检测结果联合制定合理的临床用药方案（新药/替代药/停药/剂量变化）及必要治疗药物监测方案等。

A.基于药物代谢酶基因的遗传咨询：药物代谢酶基因检测结果为酶活性降低者，因药物体内代谢速率降低，应用常规剂量的需要该酶灭活的药物时，可导致该药物在体内蓄积，若高于安全范围则可导致不良反应的发生，故应合理减少药物剂量或更换不经此低活性代谢酶代谢的药物；应用常规剂量的需要该酶激活的药物时，因活性药物可能无法达到有效治疗浓度，故应提高药物剂量或者换药治疗。药物代谢酶基因检测结果为酶活性升高者，因药物体内代谢速率加快，应用常规剂量的需要该酶灭活的药物时，药物可能无法达到有效治疗浓度，故应提高药物剂量或者换药治疗；应用常规剂量的需要该酶激活的药物时，可导致活性药物体内积蓄，若高于安全范围则可导致不良反应的发生，故应合理减少药物剂量或更换不经此酶代谢的药物。对于治疗指数窄的药物，建议进行血药浓度监测，以确定最佳治疗剂量。如果存在等效替代药物，对于基因检测结果为高风险的个体，首选替代药物。

B.基于药物作用靶点基因的遗传咨询：对于携带使药物与作用靶点亲和力增加的遗传变异人群，因等效药物剂量低于平均水平，常规剂量给药容易诱发相关不良反应，建议减少药物剂量；对于携带使药物与作用靶点亲和力降低的遗传变异人群，因等效药物剂量高于平均水平，常规剂量给药不能获得预期疗效，建议增加药物剂量，如果存在等效替代药物，建议采用替代药物。

C.基于药物转运体基因的遗传咨询：对于携带可致靶部位药物浓度增加的转运体遗传变异人群，等效药物剂量低于平均水平，常规剂量给药容易诱发相关不良反应，建议降低特异底物药物剂量；对于携带可致靶部位药物浓度降低的转运体遗传变异人群，因等效药物剂量高于平均水平，常规剂量给药常不能获得预期疗效，建议增加特异底物药物剂量。

D.联合用药的遗传咨询：与药物代谢酶抑制剂联合应用时，对于药物代谢酶催化活性降低的患者建议进一步降低药物剂量；与药物代谢酶诱导剂联合应用时，对于药物代谢酶催化活性增加的患者，建议增加底物药物的剂量调整幅度。

E.多维度标记物的遗传咨询：同时进行数量性状和质量性状相关标志物检测时，首先参考质量性状相关标志物，如检测HLA-B*15:02、POLG和CYP2C9用于预测丙戊酸钠诱发严重药物不良反应风险时，首先根据HLA-B*15:02、POLG的检测结果评价患者是否适于服用丙戊酸钠，对于适于使用丙戊酸钠的患者，再根据CYP2C9结果进行剂量调整。

F.在进行遗传咨询时需考虑相关遗传变异用于预测药物疗效或不良反应时的阳性预测值、阴性预测值、敏感性和特异性，结合临床实际，并综合评估风险与获益，制定合理的用药方案。根据基因型预测药物反应表型时多存在局限性，如HLA-B*15:02用于预测卡马西平诱发重症皮肤不良反应风险的阳性预测值仅为3%左右。有等效替代药物时，基因检测结果显示高危的患者，首选替代药物，其次是进行剂量调整。

G.绝大部分临床药物都可能诱发皮肤不良反应，许多药物诱发皮肤不良反应存在药物和种族特异性的强关联风险HLA等位基因，为临床开展个体化用药提供了高特异性和敏感性的标志物。通过HLA基因检测，实施个体化用药，可以显著减少相关皮肤不良反应的发生风险。目前对高死亡率的重症皮肤不良反应仍缺乏有效的治疗措施，个体化用药预防其发生至关重要，要尽可能进行用药前风险基因检测，避免风险基因携带者使用潜在致敏药物。对于风险基因携带者首选等效替代药物，对于低阳性预测值的风险等位基因携带者，在没有等效替代药物且获益大于风险时可根据临床需要酌情慎用该药物。

H.解释或预测药物反应表型（药物疗效、药物不良反应），根据患者过去、现在和/或未来的临床用药向患者提供用药咨询。基因检测结果为药物不良反应高风险者，如果症状较轻且无等效替代药物，仍可谨慎使用该药物；如果后果严重，安全人群评价标准需要更加严格，尽可能避免使用该药物。对于有相关药物不良反应家族史的个体，即使基因检测结果为阴性，也应谨慎用药。

I.对于药物基因组检测中得到的次要检测发现，如果研究证据充足，可为受试者提供次要发现相关个体化用药检测后咨询，从而为受试者的合理用药提供指导，降低药物不良反应风险。

J.为患者及其亲属提供有效的医学、教育、经济以及心理等社会资源，包括权威性的信息源（书籍、文献、网站等）和专家库等信息。结合检测结果及具体临床实际，评估临床医师对PGx检测的理解及接受情况；结合推荐检测方案及患者实际检测情况，评估患者及其亲属对PGx检测的理解及接受情况。使用检测者自评量表对整个遗传咨询过程进行测评，根据评估结果进行反馈。

个体化用药是精准医疗的重要组成部分，但是基于遗传标记的个体化用药和遗传疾病的基因诊断相关遗传咨询具有较大差异。本指南基于现有药物反应相关基因变异数据库定义了药物反应相关基因变异分类标准和评价体系。本指南所涉及的绝大部分遗传位点属于药物反应相关主效基因，鉴于药物反应属于复杂性状的范畴，其他非主效遗传位点也可能对药物反应有一定影响，PGx注释的含义为预测的发生概率或推荐的剂量范围，加之本指南所阐述的是个体化用药的一般原则，因此，相关专业人员应该基于专业和患者具体情况参考本指南，遵循本指南并不能确保成功的医疗结局。本指南的制定参考依据为已获得重复验证的PGx研究成果，有些新发现的个体化用药相关遗传标记没有被收录的原因是证据尚不够充分。本指南撰写专家组将积极关注个体化用药领域相关进展，并根据实际情况及时更新本指南。

撰写专家组成员（按姓氏拼音排序）：蔡卫民（复旦大学药学院）、陈超（西北大学国家微检测工程技术研究中心）、崔一民（北京大学第一医院）、葛均波（复旦大学附属中山医院）、贺林（上海交通大学Bio-X研究院）、黄国英（复旦大学附属儿科医院）、黄民（中山大学药学院）、李华（复旦大学附属中山医院）、刘丽梅（上海交通大学附属第六人民医院）、秦胜营（上海交通大学Bio-X研究院）、石乐明（复旦大学生命科学学院）、宋尔卫（中山大学孙逸仙纪念医院）、王华梁（上海市临床检验中心）、王会娟（西北大学国家微检测工程技术研究中心）、王坚（复旦大学附属华山医院）、吴金虎（武汉大学附属同仁医院）、伍俊妍（中山大学孙逸仙纪念医院）、邢清和（复旦大学生物医学研究院）、徐一峰（上海市精神卫生中心）、许恒（四川大学华西医院）、岳伟华（北京大学第六医院）、张伟（中南大学湘雅医院）、钟诗龙（广东省人民医院）、周宏灏（中南大学湘雅医院）。

致谢 本指南撰写和整理过程中赵明哲（上海交通大学Bio-X研究院）、马靖松（上海交通大学Bio-X研究院）、吴浩（上海交通大学Bio-X研究院）给予了帮助。

参考文献 略