Ⅰ型干扰素病是什么？怎么治？EULAR、ACR两大权威组织给出诊疗指导

Ⅰ型干扰素病是近十年来概念较新的一组疾病，隶属于免疫缺陷病中的自身炎症性疾病，以体内Ⅰ型干扰素过度激活表达造成炎症损伤为突出特点。其发病率低，并且临床表现多样、不易诊断。其中，伴脂肪营养不良和高温的慢性非典型中性粒细胞性皮炎/蛋白酶体相关的自身炎症综合征（CANDLE/PRAAS）、干扰素基因刺激因子（STING）相关婴儿期起病血管病（SAVI）和Aicardi-Goutières综合征（AGS）最为常见。

3月21日，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）联合美国风湿病学会（ACR）共同发布Ⅰ型干扰素病诊断和管理考虑要点共识，包括4项总体原则和17项具体建议，旨在为这些罕见疾病患者的诊断、治疗和长期监测提供参考和指导。

四项总体原则

A.CANDLE/PRAAS、SAVI或AGS等自身炎症性干扰素病患者会出现慢性全身性和器官特异性炎症；如果不加以治疗，慢性炎症会导致进行性器官损伤，以及早期发病率和死亡率增加（证据水平/推荐等级[CANDLE/PRAAS、SAVI或AGS]：4C/4C/4C）。

B.诊断CANDLE/PRAAS、SAVI和AGS需要明确的基因诊断，这有助于启用靶向治疗、遗传咨询、筛查并发症和推断预后（5D/5D/4C）。

C.Ⅰ型干扰素病的治疗目标是减少全身和器官炎症，以预防或限制器官损伤和损害进展和/或恶化，并提高生活质量（2B/2B/2B）。

D.CANDLE/PRAAS、SAVI或AGS中，需要对疾病活动、器官特异性损伤以及治疗相关并发症进行长期监测，并需要多学科团队的协作（5D/5D/4C）。

十七项具体考虑要点

诊断评估的重点是早期识别疑似病例，促进基因检测，并合理进行临床和实验室检查

1.出现不明原因的全身性炎症（包括CRP、ESR和/或IFN信号升高）和疾病相关临床症状（包括皮疹、脂肪营养不良、肌肉骨骼、神经、肺部和代谢异常）的患者应立即接受CANDLE/PRAAS、SAVI或AGS相关诊断检查（4C/4C/4C），包括：

• 基因评估
• 临床评估应重点关注炎症器官的受累程度
• 筛查疾病相关共病

2.出现CANDLE/PRAAS、SAVI或AGS临床症状的患者，如果未携带致病突变基因，则应将患者转诊至专科/研究中心，以完成进一步的检查和治疗（5D/5D/5D）。

3.基因评估应包括以下致病突变基因（4C/4C/4C）：

• CANDLE/PRAAS:PSMB8、PSMA3、PSMB4、PSMB9、PSMB10、POMP、和PSMG2
• SAVI:STING1(此前评估TMEM173)
• AGS:TREX1、RNASEH2A、RNASEH2B、RNASEH2C、SAMHD1、ADAR1、IFIH1、LSM11、和RNU7-1

4.CANDLE/PRAAS、SAVI和AGS的模拟基因已明确，应包含在诊断检查中（4C/4C/4C），以下为供参考的非详尽列表：

• CANDLE样突变：IKBKG中的可变剪接体、SAMD9L中的移码突变、以及RNASEH2（A、B、C）中的隐性突变
• SAVI样突变：TREX1、ADA2和COPA
• AGS样突变：RNASET2

5.对于疑似CANDLE/PRAAS、SAVI或AGS患者，与疾病和治疗相关的共病筛查应包括（4C/4C/4C）：

• 皮肤表现：结节性皮疹、紫色环状皮疹、脂膜炎、脂肪营养不良或血管病变
• 神经系统表现：脑钙化、脑白质病变、进行性小头畸形或脑萎缩
• 肺部表现：间质性肺病/肺动脉高压
• 肝脏表现：肝脂肪变性、肝炎、肝脾肿大
• 代谢表现：高血压、高脂血症、血糖调节受损（代谢综合征）
• 肌肉骨骼表现：关节炎、挛缩和肌炎
• 生长发育表现：生长迟缓、骨质疏松、骨骼发育迟缓、青春期发育迟缓
• 血液学表现：细胞减少（如淋巴细胞减少、血小板减少）
• 眼科表现：巩膜炎、角膜炎、视网膜病变、青光眼
• 心脏表现：心肌病

6.对于有疑似神经系统症状的患者应进行神经影像学检查（4C/4C/4C）：

• MRI最能识别白质和灰质的变化
• CT检测脑钙化通常更敏感

7.对于推测患有CANDLE/PRAAS、SAVI或AGS的人群，适当的组织活检（如疑似神经系统受累则检测脑脊液，或病变皮肤活检）可支持诊断（4C/4C/4C）。

8.所有患者都应该接受基础的免疫缺陷检查，至少要包括感染史、淋巴细胞亚群检测和免疫球蛋白水平（4C/4C/4C）。

治疗重点在于强化疾病控制

9.CANDLE/PRAAS、SAVI和AGS患者的治疗旨在实现疾病控制或降低疾病活动度，以预防器官损伤进展（2B/2B/2B）。对于SAVI和CANDLE/PRAAS患者，应尽量使用低剂量糖皮质激素维持缓解治疗（4C/4C/NA）。

10.JAK抑制剂有助于改善CANDLE/PRAAS、SAVI和AGS的症状（2B/2B/2B）。

11.对于使用JAK抑制剂的CANDLE/PRAAS、SAVI或AGS患者，筛查与治疗相关的共病十分重要。目前建议监测尿液和血液中的BK病毒载量，以预防病毒性器官损伤，如肾病（4C/4C/5D）。

12.CANDLE/PRAAS或SAVI的治疗中，糖皮质激素有助于改善症状。长期低剂量糖皮质激素治疗不能改善AGS的神经系统症状，短期大剂量糖皮质激素治疗可能有助于治疗非CNS的炎症性疾病（4C/4C/5D）。

长期监测和管理的重点是评估器官表现，尽量减少治疗相关毒性

13.需要多学科的管理团队根据CANDLE/PRAAS、SAVI和AGS患者的症状制定最佳护理方案（5D/5D/5D）。

14.应根据疾病活动度和严重程度定期监测疾病活动和疾病负担（5D/5D/5D）。

15.每次就诊时应监测儿童的疾病和发育情况（5D/5D/5D）。

16.截至指南发布时，没有证据表明CANDLE/PRAAS、SAVI或AGS患者的COVID-19风险与健康人群有任何差异。因此患者的治疗不应停止，除非出现治疗相关特定禁忌症（5D/5D/5D）。

17.一般来说，CANDLE/PRAAS和SAVI患者在未接受免疫抑制或糖皮质激素治疗时，所有常规疫苗（活疫苗和灭活疫苗）都是适用的，当然也需要根据具体情况考虑（5D/5D/5D）。

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Ⅰ干扰素病比较罕见，正确识别、早期诊断是有效控制此类疾病进展和提高患者生活质量的关键。该部共识由风湿免疫领域两大国际权威组织联手制定发布，有助于提高学界对Ⅰ干扰素病的认识和重视，并规范其临床诊疗以及长期管理。

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参考文献：

1.于仲勋,宋红梅. 认识I型干扰素病[J]. 中华实用儿科临床杂志,2022,37(1):2-5. DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20201204-01852.

2.Gedik KC, Lamot L, Romano M,et al. The 2021 European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology Points to Consider for Diagnosis and Management of Autoinflammatory Type I Interferonopathies: CANDLE/PRAAS, SAVI, and AGS[J]. Arthritis Rheumatol. 2022 Mar 21. doi: 10.1002/art.42087. Epub ahead of print.

本文首发：医脉通风师汇