安心当母亲，距离有多远？ ——乳腺癌患者生育安全性及生育力保存

【35】安心当母亲，距离有多远？ ——乳腺癌患者生育安全性及生育力保存

作者：中南大学湘雅医院乳腺科 黄隽 王守满 肖志

中国医学论坛报，2019-02-21

提要：

乳腺癌患者生育安全性及生育保存相关常见问题进行阐述及归纳。

1，生育事件与乳腺癌预后的相关性

1，1，生育对乳腺癌患者预后的影响

目前现有资料看，乳腺癌治疗后再生育不会影响患者远期预后，相反，不少研究者发现，乳腺癌治疗后再生育者，预后较未生育者更好。

1，2，哺乳与乳腺癌患者预后的关系

哺乳与乳腺癌患者预后的关系；哺乳事件与乳腺癌生存的前瞻性研究，盲区，尚缺乏定论。

2，生育时机与乳腺癌预后的相关性

2，1，妊娠预后指数评分对生育时机的划分

2，2，综合治疗手段对生育时机的要求

3，指南对生育时机的推荐

3，1，欧洲和我国对生育时机的建议相对保守。

4，乳腺癌生育能力的不同保存方式

4，1，综合治疗手段对生育能力的影响

辅助生殖手段对生育能力的保护

乳腺癌本身对生育安全性的影响

总结：

一个专科的临床医师已不足以妥善管理一个癌症患者的多方面问题。对于乳腺癌患者的生育问题，需要外科、影像科、肿瘤内科、产科及生殖专科等多学科合作。随着多学科及肿瘤患者生育咨询专科联合门诊的设立，乳腺癌诊治水平及患者生活质量必将提高到一个新台阶。

全文：

乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤，严重威胁女性身心健康。2018年英联邦统计数据显示，乳腺癌发病率已上升至女性恶性肿瘤首位。据国际癌症研究机构（IARC）统计，中国年龄＜40岁的乳腺癌患者比例远高于欧美，而由于综合治疗和精准治疗手段的介入，乳腺癌死亡率下降为9.9/10万。近年来，随着国家“开放二胎”生育政策的实施，越来越多的乳腺癌患者有了生育要求。生育要求增多与生育数量低水平成为新时代乳腺癌治疗全程管理面临的新挑战，也成为诸多学者的关注焦点。笔者在此就乳腺癌患者生育安全性及生育保存相关常见问题进行阐述及归纳。

生育事件与乳腺癌预后的相关性

生育对乳腺癌患者预后的影响

在乳腺癌患者生育过程中，激素水平的变化是否会导致肿瘤复发一直是困扰医患双方的问题。由于伦理问题及生育事件数量有限，目前暂无生育事件与乳腺癌预后相关性的大规模或前瞻性随机对照研究，然而与此相关的回顾性研究近10年来层出不穷。

从目前现有资料看，乳腺癌治疗后再生育不会影响患者远期预后，相反，不少研究者发现，乳腺癌治疗后再生育者，预后较未生育者更好。证据级别相对较高且较为近期的研究由伊克巴尔（Lqbal）等发表于《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMA Oncol），该研究共入组6333例乳腺癌患者，将其分成乳腺癌诊断前怀孕，诊断时或诊断后怀孕，无怀孕三组，并对其进行随访。研究显示，无怀孕组和乳腺癌诊断前怀孕组两组5年生存率明显高于乳腺癌诊断时或诊断后怀孕者（P=0.003），但校正后的多变量分析发现，影响组间生存的因素为诊断年龄，人表皮生长因子受体2（HER2）状态，是否放化疗等，与是否怀孕或乳腺癌诊断后怀孕并不相关。

此类研究对妊娠不影响乳腺癌预后或结局的可能机制进行了分析，归结为以下几点：①实验室研究证明，高雌激素水平能使雌、孕激素受体表达的肿瘤细胞凋亡；②胎儿抗原出现在肿瘤表面，提示妊娠似乎起到了“免疫肿瘤”的治疗效果；③生产之后进行哺乳的患者，体内持续保持低雌激素水平，可能会改善预后。

然而，也有学者提出“健康母亲效应”，即病情较轻患者往往自我感觉更好，所以更倾向于积极尝试怀孕，并更可能获得成功；反之，病情较重预后较差患者更有可能接受化疗，而化疗则会造成生育能力下降。阿奇姆（Azim）等于2011年发表的荟萃分析，包含14项回顾性病例对照研究，共1244人次妊娠，无妊娠者18145例。分析表明，在乳腺癌确诊后经历妊娠的患者，其死亡风险降低了41%，且无论是雌激素受体（ER）阳性还是阴性，妊娠均不影响生存。Azim等认为，乳腺癌患者妊娠并不影响预后，甚至可能有保护作用，但是文章中对“健康母亲效应”的分析，未能完全排除该效应的影响。同年，瑞典学者沃洛奇（Valachis）等对包含49470例绝经前乳腺癌患者的20项研究进行了荟萃分析，该分析纠正了“健康母亲效应”偏倚的影响，结果表明，在早期患者中，乳腺癌诊断≥10个月后妊娠并不会对预后造成不利影响，患者甚至还可能从中获益。

因此，虽然尚缺乏确切高级别的循证医学证据证明妊娠是改善乳腺癌预后的保护性因素，但就目前来看，至少妊娠不会对乳腺癌患者预后造成明显的不良后果或者影响其安全性。当前，一项前瞻性研究BIG-NABCG正在进行，旨在评估妊娠对乳腺癌患者以及胎儿的安全性影响，我们期待该研究能对此类问题给出更为肯定的答案。

哺乳与乳腺癌患者预后的关系

由于生育事件在广义上还包括哺乳事件，因此也有较少研究对哺乳与乳腺癌患者的预后进行相关性分析。

由国际乳腺癌研究组（IBCSG）主持的病例对照研究入选94例乳腺癌患者，进行了生育及哺乳的回顾性研究，结果显示，经历了哺乳的乳腺癌患者生存有明显改善（RR=0.44，P=0.04）。2016年，勒夫-约翰松（Lööf-Johanson）对341例乳腺癌诊断后生育的哺乳患者进行了回顾性病例对照研究，该研究进一步印证了这一观点，并认为6个月以上的哺乳可改善患者预后。而关于哺乳事件与乳腺癌生存的前瞻性研究，目前还是临床有待探索的盲区，尚缺乏定论。

生育人群的选择与乳腺癌预后的相关性

虽然目前尚无证据显示生育会影响乳腺癌患者预后，但我们在建议患者是否生育及何时生育时须充分考虑疾病复发风险和治疗对后代的影响，并与患者充分沟通。英国皇家妇产科医师学会（RCOG）关于乳腺癌生育及妊娠的NICE指南中提出，须有包含产科、乳腺科等多学科医生共同讨论并权衡患者的生育可能及与乳腺癌预后的相关性。NICE指南及2017年《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》中提示，大部分有生育要求的乳腺癌患者对妊娠都无禁忌，最新出版的《2018年湖南省年轻女性乳腺癌患者生育力保存实施方案专家共识》更明确指出妊娠非乳腺癌患者禁忌。尽管如此，考虑到生育安全性，各大指南均不推荐晚期乳腺癌患者妊娠。

在早期生育人群的选择上，较受关注的问题是激素受体（HR）状态对乳腺癌妊娠预后的影响。2013年Azim在《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）上发表了HR状况是否影响乳腺癌确诊后怀孕患者预后的多中心、回顾性研究，入组乳腺癌确诊1年以上、怀孕前无复发转移证据的患者，将其分为确诊乳腺癌后怀孕组和对照组。研究显示，怀孕并不影响HR阳性组（HR=0.91，P=0.55）和阴性组（HR=0.75，P=0.12）患者的无病生存（DFS）率。2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，马泰奥（Matteo）公布了乳腺癌确诊后妊娠患者的长期随访（怀孕后12.5年）数据，结果显示HR阳性（HR=0.94，P=0.68）、阴性（HR=0.75，P=0.10）及所有（HR=0.85，P=0.15）患者妊娠和非妊娠DFS无差异，HR阳性患者中，妊娠与非妊娠组间总生存（OS）无差异（HR=0.84，P=0.32）；但HR阴性患者中，妊娠组OS明显改善（HR =0.57，P=0.01）；另外，无论HR阳性与否，流产对预后无影响(HR=0.80，P=0.20)。

生育时机与乳腺癌预后的相关性

妊娠预后指数评分对生育时机的划分

在乳腺癌治疗后，怎样选择开始妊娠的最佳时机尤为关键。这是一个辩证临床命题，要求我们在保证综合治疗效果的基础上抓住患者最佳生育时机，同时个体化、多因素评估复发风险，从而躲避复发高峰，保证生育安全性。以往研究认为，基于肿瘤大小、雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）状态、组织学分级、腋窝淋巴结状态的妊娠预后指数评分可以帮助临床医生权衡患者生育时机。其中，评分≤6分的低危患者可考虑治疗2年后生育；7～9分的中危患者，可根据患者意愿，多学科综合评估2～5年左右妊娠；≥9分的高危患者，建议完成治疗5年后怀孕（表1）。

综合治疗手段对生育时机的要求

需要注意的是，乳腺癌综合治疗手段也是影响生育时机的重要因素。基于药物半衰期原理，化疗后至少4～6个月，辅助内分泌药物不会引发对生育性的长期影响，但内分泌治疗后至少3个月才能怀孕；他莫昔芬洗脱期是2～3个月，因此应停药后3个月再怀孕，期间应避免影像学检查。对于中止内分泌治疗的患者，怀孕结束后可继续接受内分泌治疗。帕加尼（Pagani）等的一项研究数据显示：约有50%的女性选择为备孕中断内分泌治疗，该选择明显与患者诊断年龄相关，其中30岁以下因怀孕动机中断内分泌治疗的患者人数更多。该研究者牵头启动的POSITIVE国际多中心前瞻对照研究也在积极开展中，有望对该问题进行解答。

指南对生育时机的推荐

欧洲和我国对生育时机的建议相对保守。

一般认为是否适合生育基于个体情况，但一般建议治疗结束后至少两年生育，因为两年内复发风险最高；预后较好的女性不一定要等两年后，能否生育须评估风险因素，包括肿瘤大小、组织级别、受体状态、淋巴结状态及人表皮生长因子受体2（HER2)状态；对激素受体（HR）阳性的年轻患者，辅助内分泌治疗期间如有强烈生育愿望，须综合考虑疾病风险程度、无病间期及年龄等，评估是否终止内分泌治疗或妊娠，部分中低危患者可在内分泌治疗2～3年后暂停治疗并尝试妊娠后继续接受完整内分泌治疗。

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会则明确建议：乳腺原位癌患者应在手术和放疗结束后生育；淋巴结阴性乳腺浸润性癌患者应在术后 2年生育；淋巴结阳性乳腺浸润性癌患者应在手术后 5年生育；需要辅助内分泌治疗的患者，受孕前3个月应停止内分泌治疗，例如戈舍瑞林、三苯氧胺或其他雌激素受体调节剂（SERM），直至生育后哺乳结束，再行内分泌治疗。

关于怀孕时机的研究，美国专家共识及指南略有不同。2018年第3版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南关于生育的指导意见里仅提出不可在放化疗或内分泌治疗同时怀孕，该意见看似激进，但实际有据可循。在艾夫斯（Ives）等对西澳大利亚州＜45岁女性乳腺癌患者的回顾性研究中，54%女性在诊断乳腺癌两年后怀孕，该部分患者的死亡风险下降了41%，研究认为完整治疗6个月后妊娠不会影响患者预后。米勒（Mueller）等对美国438例＜45岁乳腺癌患者的回顾性病例对照研究显示，乳腺癌诊断≥10个月后怀孕其死亡风险显著下降（RR=0.54），患者在诊断后随即妊娠并未增加死亡风险（RR=1.1）。

乳腺癌生育能力的不同保存方式

综合治疗手段对生育能力的影响

乳腺癌综合治疗可能引起卵巢早衰及生育问题，导致部分患者治疗后生育能力下降。其中，化疗药物与卵巢早衰和生育性损伤相关性最大，且与患者年龄、药物种类、剂量及疗程等因素密切相关。临床大多认为，化疗导致卵巢早衰风险随年龄增长而增加，烷化剂（以环磷酰胺为代表）对卵巢毒性作用最大，致卵巢早衰概率最高，紫杉类药物对生育功能的影响目前尚有争议。显然，化疗药物剂量越大，疗程越长，卵巢早衰风险越大。

除化疗外，放疗也会导致生育能力下降。研究表明，盆腔接受放射剂量达20 Gy以上时，可能导致卵巢早衰。乳腺癌的放疗标准剂量一般为50 Gy，仅有2.1 cGy～7.6 cGy的剂量通过体内散射至盆腔，远少于能引起卵巢早衰或者子宫损害的辐射量，虽然不至于引起卵巢早衰，但放疗期间仍应避免怀孕及获取卵母细胞。

绝大多数年轻乳腺癌患者接受内分泌治疗前已接受化疗，这导致他莫昔芬对卵巢的作用难以评估。目前多认为，靶向治疗药物如曲妥珠单抗、拉帕替尼、阿瓦斯汀等不会对卵巢功能造成影响。

辅助生殖手段对生育能力的保护

鉴于以上治疗方式对乳腺癌患者生育性的影响，该类患者较普通人更多选择辅助生殖手段生育，包括卵子冷冻、胚胎冷冻、卵巢组织冷冻、促性腺激素释放激素（GnRH）保护（B4版表2）。其中运用最广泛、技术最成熟，成功率最高的技术是胚胎冷冻，该技术通过超刺激排卵获得成熟卵母细胞进行体外受精，然后将胚胎冷冻保存，在需要时解冻、胚胎移植从而完成生育。由于超刺激排卵环节可能会加速HR阳性肿瘤生长、复发或转移，该技术也受到了专家质疑。有研究发现，使用芳香化酶抑制剂（来曲唑）联合GnRH类似物（GnRHa）促排不但能达到相同的促排效果，还能获得较常规促排更高的 5年无肿瘤复发率。此外，胚胎冷冻保存技术对患者妊娠率的影响，同样是乳腺癌生育过程中的临床讨论焦点。2015年《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）上发表的回顾性研究显示，乳腺癌患者使用冻胚辅助生殖技术活产率（45%）和美国不孕症女性平均活产率（38%）无统计学差异，因此认为冻胚技术在乳腺癌患者中切实可行。同时，年轻乳腺癌患者中有10%左右的遗传易感BRCA1/2基因突变率，其传递给后代概率为50%，这使乳腺癌及卵巢癌风险呈现家族聚集性及延续性，而使用辅助生殖及产前诊断技术可以使该类患者额外获益。

GnRH保护是另一个备受争议的话题。欧洲圣加仑（St.Gallen）指南及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南并未将GnRH保护作为卵巢功能保护的推荐，并认为GnRHa类药物对卵巢功能保护作用不完全或机制不明朗。而美国国立综合癌症网络（NCCN）指南及ESOM指南则根据POEM前瞻性、多中心病例对照研究结果推荐GnRHa用于HR阴性乳腺癌患者，较为激进的ESO-ESMO年轻女性乳腺癌国际共识（BCY）指南和意大利肿瘤学协会（AIOM）指南则认为，无论HR状态均可推荐使用GnRHa类药物进行卵巢功能保护。2017年一项针对绝经期早期乳腺癌患者的研究探讨了化疗期间GnRHa类药物对卵巢功能的保护效果。该研究对5项前瞻性随机对照研究的分析显示，GnRHa可显著减少任何HR状态的卵巢早衰率和闭经率，同时提高妊娠率，且对患者生存无影响。

乳腺癌本身对生育安全性的影响

乳腺癌本身及治疗可引起身体损伤导致潜在胎儿及婴儿健康安全问题，这是影响乳腺癌患者妊娠率的重要因素。

丹麦一项从1973到2002年的全国性、回顾性研究入选了216例经过妊娠的乳腺癌患者，研究发现不论患者在诊断前、诊断中以及诊断后妊娠，其低体重儿、死胎及先天性畸形的患病率均未见明显异常，仅早产儿比例稍高（OR=1.3）。而另一德国病例对照研究经严格筛选最终入组165例乳腺癌患者，均在诊断后完成完整妊娠及生产过程。研究显示，相比非乳腺癌患者，乳腺癌患者早期及晚期妊娠失败率更低 （17.7%对29.9%, OR=0.50），且活婴出生率相对更高 （82.3%对70.1%, OR=2.00），另外，妊娠期相关并发症发生率也明显降低。这可能与医生对乳腺癌患者更为密切的随访监测，以及患者本身在妊娠期间对产检依从性更好有关。

因此，现有证据表明，乳腺癌疾病本身对生育安全性暂无确凿的不利证据。

■总结：

综上所述，在现代基于循证医学全程管理的医学模式下，一个专科的临床医师已不足以妥善管理一个癌症患者的多方面问题。对于乳腺癌患者的生育问题，需要外科、影像科、肿瘤内科、产科及生殖专科等多学科合作。随着多学科及肿瘤患者生育咨询专科联合门诊的设立，乳腺癌诊治水平及患者生活质量必将提高到一个新台阶。在不远的将来，更多、更高级别循证医学数据的出现，也必将更精准地解答乳腺癌患者生育相关的各个临床问题。