打造乳腺癌治疗中国“新势力”

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近期，为产科医生微信群网友提问：乳腺癌”双靶“治疗与胸腺法新，看到了很多有关”马飞“的文献。今天，又见”马飞“文献，先收录。

2022-01-05，辛老师

打造乳腺癌治疗中国“新势力”

健康报，2021年12月29日（5）

近年来，我国学者在乳腺癌治疗领域开展多项原创研究，相关数据和经验不仅登上国际舞台，为乳腺癌诊疗提供“中国方案”，更为世界提供多种原创新药。

近日，在由健康报社、辽宁省卫生健康委、大连市人民政府、大连市卫生健康委共同主办，大连医科大学附属第二医院等单位承办的第四届中国卫生健康科技创新与学科建设大会暨首届大医二院星海肿瘤高峰会议上，与会的多位专家就乳腺癌治疗领域创新经验进行分享。

从原创药物到原创理念研究

国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任 马飞

创新驱动 原创研究层出不穷

近年来，恶性肿瘤治疗进展日新月异，创新性治疗手段极大地提升了患者的预后和生活质量。

我国药物研究和产业发展从20世纪90年代的跟踪仿制阶段，到模仿创新阶段，到如今，正在进入原始创新的新阶段。2008年启动的“重大新药创制”国家科技重大专项，聚焦恶性肿瘤等重大疾病开展药物研发，旨在提高我国自主创制药物的研发与产业化能力，构筑国家药物创新体系。经过十几年的努力，中国的医药创新不论是在研发管线上，还是在上市药物的数量上均有显著进步。

近年来，中国开展的乳腺癌临床研究数量仅次于美国，也让我们看到中国乳腺癌研究领域未来的希望。在药物领域，我们有化疗新药优替德隆，在靶向治疗领域也涌现了一大批中国原创新药，如以吡咯替尼为代表的TKI（酪氨酸激酶抑制剂）类药物，新一代PARP（多腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂帕米帕利等，在乳腺癌治疗药物领域取得多项突破。

“卡脖子”难题 亟待携手努力

以一类抗肿瘤创新药优替德隆为例，它是新一代微管抑制剂。优替德隆联合卡培他滨对照卡培他滨单药，联合组的中位无进展生存期由4.11个月显著延长至8.57个月，疾病进展风险降低54%。总生存期由15.7个月显著延长至20.9个月，死亡风险降低31%，实现疗效提升。

优替德隆在中国获批上市缔造了多个第一，它是中国第一个获批的埃博霉素类新药，也是埃博霉素的同类最佳（best-in-class），打破了我国长期以来晚期乳腺癌治疗的瓶颈。

除了化疗以外，我们在靶向治疗领域也取得了很多进展。小分子激酶抑制剂吡咯替尼是“十三五”期间的重大新药创制专项成果之一，它的上市打破了曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌靶向治疗领域的垄断地位。该药物在一期临床就显示出较好的疗效，成为国内首个凭借一期临床研究结果就在《临床肿瘤学杂志》（JCO）上发表论文的新药。我们通过进一步机制研究，发现了吡咯替尼存在耐药机制，从而形成吡咯替尼联合卡培他滨的治疗方案。通过二期和三期临床研究，证实了药物的临床获益，确立了HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗新标准。

中国的乳腺癌的原创研究不只在于原创药物方面，针对中国人群特点的研究也是其中重要的一部分。例如，我们通过研究发现，中国人群半数携带CYP2D6*10等位基因，而在欧美的高加索人群只有1.53%携带这一突变。该基因突变会影响他莫昔芬这类乳腺癌辅助内分泌治疗经典药物对中国人群的效果，我们的研究阐明了中国人群他莫昔芬疗效欠佳的独特遗传机制。有媒体评论，“此项研究对于中国人以及整个亚洲人群都具有重要意义”“中国乳腺癌治疗面临的难题，只能由中国研究者自己来解决。”

因此，不管是创新药物研究，还是创新理念研究，为了解决民生痛点问题，破解“卡脖子”难题，在肿瘤防治领域的科技攻关需要、也值得我们所有的同道为之付出努力。

（辛老师编者按：

看到本文，研究发现中国人群的独特基因成果，联想到，刘又宁主任报告中提到的，大环内酯类抗生素，中国人和欧美国家的细菌耐菌差异，中国人不能套用外国人的指南（大环内酯类抗生素，亚州各国肺炎链球菌耐药率，大于70%，不能经验用药）【1】【2】；

文献：

【1】刘又宁，"抗感染药物与细菌耐药"；2008年第十一次全国临床药理学学术大会，论文集，第5-6页)

【2】刘又宁，重症肺炎的临床对；第二届全国药物性损害与安全用学术会议，论文集，第3 页，ppt-我国肺炎链球菌耐药物特点“

破解难题的“复旦分型”

复旦大学肿瘤研究所所长、复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任 邵志敏

“复旦分型”是如何诞生的

三阴性乳腺癌是乳腺癌治疗中的难点之一。主要由于其早期复发转移风险高，患者一旦发生复发转移，预后相对较差，并且，这类乳腺癌治疗缺乏明确靶点，目前仍以化疗为主。

三阴性乳腺癌是一类异质性乳腺癌，即不同患者之间肿瘤差异大，异质性明显。对于这类乳腺癌，指南推荐的“一刀切”式的化疗方法往往疗效有限。与此同时，三阴性乳腺癌中的分子本质和治疗策略等也尚缺乏系统性的研究。

基于此，复旦大学附属肿瘤医院近十年将三阴性乳腺癌作为重点突破的临床科学难题。我们绘制出三阴性乳腺癌的多组学图谱，提出“复旦分型”，并开展分子分型基础上的精准治疗，通过临床试验发现现有体系的不足，不断完善分子分型体系。

利用病例信息、临床数据库、组织样本等，我们开展了包括转录组、基因组、蛋白组、代谢组等在内的多组学研究。2019年，通过四五年的努力，我们完成了全球最大的单中心三阴性乳腺癌多组学队列研究，得到了人种特异的三阴性乳腺癌基因组变异图谱，由此提出了“复旦分型”，希望能够为潜在的治疗提供线索，形成精准治疗的策略。

我们立刻将其运用到临床试验中，希望能在分型基础上对三阴性乳腺癌进行精准治疗，实现分类治疗和精准治疗齐头并进，让患者能得到更有效的治疗。

同时，我们也希望“复旦分型”在临床进行简化和进一步推广。我们的团队和病理团队进行合作，通过免疫组化实现临床实用分型方法。用4个免疫组化指标，可以把三阴性乳腺癌分成4个不同亚型，即免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、基底样免疫抑制型（BLIS）和间质型（MES）。免疫组化分型与表达谱分型吻合度接近80%。

在应用基础上不断优化

我们进一步开展了三阴性乳腺癌精准治疗的临床试验——伞形临床试验（FUTURE）。

入组患者大部分是多线治疗失败、多发转移、半年内复发的三阴性乳腺癌患者，以“复旦分型”为基础分成7个治疗臂，接受不同治疗方案。

意向治疗（ITT）人群的客观缓解率（ORR）达到29%，高于常规化疗的10%。尤其是在C臂患者中，采用抗PD-1抗体﹢白蛋白紫杉醇进行治疗，ORR可高达52.6%，远远优于既往的化疗方案。同时，在E臂患者中，采用抗血管生成药物，ORR也可达到26.1%。

基于FUTURE研究C臂的优异结果，我们设计了FUTURE- CPLUS研究，将免疫治疗臂推向一线治疗。研究纳入了48例IM型晚期三阴性乳腺癌患者，疗效数据显示，ORR高达81.3%，并且疗效持续时间长，中位无进展生存期（PFS）提升至11.9个月，并且不良反应可控。疗效数据为三阴性乳腺癌治疗带来了振奋人心的新希望，也为未来的诊疗探索提供了新思路和新方向。

未来，我们将进一步完善并深入分析三阴性乳腺癌多组学研究，优化三阴性乳腺癌“复旦分型”体系，探索基因-蛋白/代谢产物的关联，攻关LAR和BLIS亚型治疗靶点，推动便捷的临床应用。

从代谢通路的角度进行切入，通过大量数据的比对分析，我们发现了三阴性乳腺癌患者内部存在3种不同代谢通路富集的亚型，分别为脂质合成型、糖酵解型以及混合型。相较于其他亚型，脂质合成型三阴性乳腺癌对于脂肪酸合成酶抑制剂相对敏感，而糖酵解型三阴性乳腺癌则对于糖酵解通路抑制剂相对敏感，期望该研究成果尽早实现临床转化。

乳腺癌的关键临床问题主要有以下4个：第一，精准诊断；第二，靶点预测；第三，生存预后；第四，新辅助治疗疗效。如果有快速方法可以帮助患者选择合适的治疗轨道，将有望在乳腺癌诊疗实践中实现新突破。

我们近期的目标之一就是影像和病理报告的升级，在现有报告内容基础上，增加人工智能辅助精准治疗信息。同时，我们还有更长远的目标，即构建融合病理、影像及基因检测数据的一站式人工智能精准治疗系统，以期迅速、准确地提供诊断、分型、靶点、预后及新辅助治疗疗效预测，助力精准治疗。

本报记者 胡彬 整理