文献综述：中国内地首篇Lancet专题研讨之鼻咽癌

鼻咽癌对于普通大众来说，是一种似近还远的肿瘤。“近”是因为2018年全球新发鼻咽癌129000多例，东亚和东南亚却占到了70%，且中国患者有60558例，占47.7%；“远”是由于相比肝癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤，其只占所有肿瘤的0.7%，对于远离南方沿海的人群来说，发病率确实不高，但其晚期死亡率却高达100%。现在随着生活水平和医疗技术的提高，过去十年的流行病学趋势表明，其发病率、死亡率已大幅降低，例如香港在20年间减少了30%，广州市区2000-2011年男性发病率平均减少3%，女性减少5%。 

 分型与致病因素

世界卫生组织将鼻咽癌分为三种病理亚型

一、角化性鳞状细胞癌 占全世界病例的不到20%，在中国南方等流行区相对罕见

二、非角化性鳞状细胞癌 流行区病例最多(>95%)，主要与EB病毒(EBV)感染有关

三、基底细胞样鳞状细胞癌 基底细胞中有鳞状细胞癌的成分

现在，有越来越多针对鼻咽癌的分子层面研究已经表明在鼻咽癌发展中存在大量基因组改变，EB病毒或其他致病因子持续刺激鼻腔上皮黏膜细胞促进了鼻咽癌的发生发展。例如：

•     EB病毒膜潜伏蛋白1(LMP1)组成性地激活NF-κB信号

•  NF-kB负性调节因子突变，包括CDKN2A/CDKN2B位点丢失，CCND1扩增，TP53突变

•     P13K/MAPK信号通路中的基因突变

•     染色质修饰、DNA修复

•     位于染色体6p21(6号染色体短臂2区1带)的MHC区域的HLA基因，13q12上的TNFRSF19，3q26上的Mecom，9p21上的CDKN2A/2B，5p151上的CLPTM1L/TERT已被广泛认为是导致鼻咽癌风险的主要危险位点

•     MST1R编码巨噬细胞刺激1型细胞表面受体，在抵抗病毒感染的宿主防御中起关键作用，它的下调与鼻咽癌的早期发病(年龄≤20岁)密切相关

另外，除了EBV的感染、遗传、基因的改变外，环境因素、吸烟、食用腌制食品和酒精以及口腔卫生等都可能导致鼻咽癌，说明鼻咽癌的演化是一个极其复杂的过程。

 症状与诊断、

鼻咽癌常见临床症状为鼻塞、涕中带血、耳闷堵感、听力下降、复视及头痛等，但一般鼻咽癌的临床症状与受累部位相关，因此还涉及头颈部诊断评估。

早期鼻咽癌是可控的，其治愈率远远高于晚期，所以对于防治鼻咽癌的首要措施便是针对易感人群进行早期筛查。目前常用血清学检测，包括抗EBV IgA抗体[EA-IgA]，EBV衣壳抗原[VCA-IgA]，抗EBV核抗原1[EBNA1-IgA]等，但是这些血清学检测其敏感性和特异性较低，阻碍了在无症状鼻咽癌患者筛查中的应用；近期一项涉及20000多名参与者的筛查研究表明，血浆EBV DNA检测有助于早期鼻咽癌筛查，敏感性为97.1%，特异性为98.6%，提示血浆EBV DNA将会是一个好的预测指标。

分期：

目前根据国际抗癌联盟/，米国癌症联合委员会(UICC/ AJCC)TNM(肿瘤-淋巴结-转移)分期系统对鼻咽癌进行分类，但是此分期系统已不能完全满足现代鼻咽癌的预测、预后及疗效评估，已有许多研究已经将血浆EBV-DNA等临床因素和分子生物标志物如DNA甲基化、miRNAs、mRNAs和PD-1/PD-L1用来评估其疗效与预后

鼻咽癌的影像学检测方面:CT在检测颈部淋巴结转移方面与MRI准确率相似，核磁共振成像MRI在评估原发肿瘤的延伸和咽后淋巴结转移比CT更好，诊断远处转移方面¹⁸F-FDG-PET/CT比常规检查表现更好，并且检测小的颈部淋巴结转移和局部残留、复发性疾病等比较敏感和准确，可更为精确地评估原发性鼻咽癌分期

 临床治疗

01

鼻咽癌对放疗高度敏感，从最初的二维(2D)放射治疗到现在普遍应用的3D适形放射治疗，以及现在较先进的可增强了局部区域控制和存活、并降低了毒性的强度调制放射治疗(IMRT)，临床上放疗手段也一步一步的更加精准和有效。另外还有一项研究报道了75例局部复发鼻咽癌患者经强度调制碳离子治疗(IMCT)后，1年总生存率为98.1%，局部无复发生存率为86.6%，区域无复发生存率为97.9%，表现出良好的治疗效果。总之，鼻咽癌的放射治疗的成功取决于精确划定肿瘤体积(GTV)、临床靶体积(CTV)和合适的剂量。

02

早期鼻咽癌仅以放射治疗为主，但局部晚期非转移性鼻咽癌需要结合化疗，化疗包括同步放化疗，例如每周一次40 mg/m²顺铂或者每三周80–100 mg/m²，累计200 mg/m²；辅助性化疗，例如顺铂(80-100 mg/m²)和氟尿嘧啶(每天800-1000 mg/m²，共4-5天)，每4周一次，共3个周期；与辅助化疗相比，诱导化疗的耐受性更好，可更早根除微转移，有研究报道诱导多西紫杉醇、顺铂和氟尿嘧啶的治疗方案显著提高了患者5年总生存率，说明诱导化疗后同步放化疗比单纯同步放化疗效果更好。

尽管针对鼻咽癌现已有积极的治疗方法，但依然存在局部、区域和/或远处的转移现象，大剂量放疗或化疗不可避免地会导致急性和晚期毒性反应，如粘膜炎、皮炎、口干和吞咽困难、感音神经性听力损失，放射性骨坏死，三叉神经，中枢神经系统异常(如颞叶损伤)和激素功能障碍等。故还需寻找更为安全有效的治疗手段，如肿瘤免疫治疗和个性化医疗。

03

鼻咽癌的免疫治疗策略主要包括：

1.靶向EBV的YI苗：EBV靶向YI苗通过识别表达的病毒抗原(例如EBNA1，LMP1，LMP2)，活化T细胞来杀伤鼻咽癌细胞。

2.过继性T细胞治疗：过继转移细胞毒性T淋巴细胞或TIL治疗晚期鼻咽癌。

3.免疫检查点阻断：现在已有许多涉及PD-1/PD-L1的鼻咽癌临床研究（见下图），其总体反应率普遍较高，例如Camrelizumab(抗PD-1单克隆抗体)联合吉西他滨和顺铂治疗23例复发或转移疾病患者，客观反应率为91%，1年无进展生存率为61%。另外双重免疫检查点抑制的应用也为鼻咽癌的治疗提供了新的思路，如PD-1，CTLA-4和其他免疫检查点试剂的抗体联合治疗，可进一步改善疗效。

 展望 

文章的最后还针对鼻咽癌管理/治疗体系中的各个层面提出了未来鼻咽癌诊断治疗面临的多个问题，为进一步推动鼻咽癌的发展明确方向：

下一个十年的鼻咽癌研究将集中于探索其发病的生物学机制，优化筛查和分期策略，探索识别与预后风险分层相关的生物标记物，优化不同患者亚群的治疗策略，以及开发新的治疗方法。中国是鼻咽癌高发地区，特别是广东沿海地区，因此鼻咽癌也素有“广东癌”的别称，数十万鼻咽癌患者饱受病痛的折磨，正常生活受到严重影响。可现阶段有效安全无害的治疗方式却很少，针对鼻咽癌的探索与治疗，已是迫在眉睫，需要更多的科研工作者和临床医生携手共进，增强早期筛查的必要性，进一步降低其在中国的发病率，并开展更多治疗药物和方法的临床研究，为广大鼻咽癌患者带来福音；国家、社会、医院和企业应给予更多的关注和力量，为早日解决鼻咽癌创造更多条件。

参考文献

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