LADA的临床分析及其治疗策略

成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）属于自身免疫性1型糖尿病中的缓慢起病亚型。该患者与经典的胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）的发病机制相同，不同之处在于其胰岛素B细胞功能减退缓慢,但由于该病早期与T2DM存在多种相似的临床表现,故而临床上容易出现误诊。

LADA病程缓慢存在多个过渡类型，抗体流度较高患者的表现更接近1型糖尿病、可称1.2或1.3型糖尿病（LADA-1）；面抗体滴度较低的患着可称为1.7或1.8型糖尿病（LADA-2）。前者体型消瘦，抗体滴度高，较少合并代谢综合征后者体型和2型糖尿病相似，抗体阳性但滴度低，较少合并代谢综合征

本文希望根据LADA与Ⅰ型Ⅱ型糖尿病不同方面的对比，搜集资料寻找治疗LADA的方法，减少beta细胞功能的下降，保证足够的代谢控制，从而降低糖尿病并发症的风险。

首先对LADA在流行病学、发病机制、临床表现、代谢特征和诊断等方面进行分析。

一、流行病学

我国在25个城市共46个中心联合进行了LADA China多中心协作研究，调查了5128例15岁以上中国初诊2型糖尿病患者，发现其中LADA阳性率为6.2%，以18岁为年龄截点得出LADA阳性率为6.1%，以30岁为截点则为5.9%。根据各项研究结果推算其患病率约占初诊2型糖尿病患者的10%-15%(患病率是1型糖尿病的2倍)；与全球数据比较，LADA在中国的患病率较高。

二、发病机制

LADA的自身免疫反应主要表现为循环血液中存在胰岛自身抗体，包括胰岛自身免疫反应引起β细胞凋亡，导致胰岛素分泌缺陷，最终导致糖尿病的发生。遗传因素：在遗传易感性的基础上由环境因素的触发而引起胰岛B细胞自身免疫的损害所致。免疫因素：与糖尿病有关的自身抗原包括谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体(IA-2A)、胰岛素自身抗体(IAA)及锌转运体8抗体(ZnT8A)等，其中GADA阳性率最高。研究表明GAD-Ab是糖尿病患者体内，最早出现的自身抗体，在临床表现出现前数年甚至10余年即可存在。胰岛细胞自身抗体阳性对将成人起病的2型糖尿病诊断为LADA起决定性作用。

三、临床特点：

1.2005年，国际糖尿病免疫学会（IDS）对LADA诊断年龄的建议为30岁以上

2.多研究结果显示与抗体阴性的2型糖尿病相比，LADA患者以非肥胖多见，BMI≥25，超重人群，但肥胖不能作为排除LADA的依据。

3.胰岛功能减退和胰岛素抵抗

具有胰岛细胞的自身免疫破坏和胰岛素抵抗，但胰岛素的分泌能力较2型糖尿病差，因此LADA兼具1型糖尿病和2型糖尿病的特点。其病程进展缓慢，可分为非胰岛素依赖阶段和胰岛素依赖阶段。但每一个体从发病至出现胰岛素依赖的时间不一，一般需要3~5年。其中胰岛B细胞功能衰退速度是2型糖尿病患者的3倍，可能因为LADA中正在进行的自体免疫攻击，因此在LADA中需要胰岛素治疗的时间比T2DM要早得多。

4.并发症

急性并发症中酮症酸中毒在LADA早期发生率低，慢性并发症中初诊LADA的微血管病变患病率高于同等代谢条件下的T2DM，而大血管却低于后者，可能与LADA患者的内源性C肽激酶缺乏较重有关。

5.其他 LADA作为一种自身免疫性疾病，容易伴随与1型糖尿病相关的其他自身免疫疾病，包括自身免疫甲状腺疾病、乳糜泄及艾迪生病等。推荐中国LADA患者常规筛查自身免疫甲状腺疾病。

四、代谢特征

1.LADA患者的早期临床表现接近于T2DM,可有血脂代谢异常、高血压、BMI偏高等反映胰岛素抵抗的特征。患者的C肽水平、血压、体质指数(BMI)、腰臀比(WHR)及甘油三酯均较2型糖尿病低。

2.中国人LADA伴代谢综合在的比例更类似于2型糖尿病，而欧洲人更类似于1型糖尿病

五、诊断

目前尚无统一的诊断标准。中华医学会糖尿病学分会关于成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）诊疗的共识中推荐的中国LADA诊断标准为：糖尿病诊断成立后，排除妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病，并具备下述3项条件者。①胰岛自身抗体阳性（GADA为首先推荐检测的抗体，联合IA-2A、IAA、ZnT8A可提高检出率）。②年龄大于等于18岁，对于年龄小于18岁者，若同时满足①和③则诊断为年轻人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADY）。③诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。

1.病史：了解患者是否存在糖尿病家族史，有无”三多一少“症状（多饮多尿多食、体重减少），有无视物模糊、头晕呕吐、肢体手足有麻木感等现象。

2.查体：有无周围动脉病变、畸形，有无黑棘皮症。

3.辅助检查：。胰岛细胞自身抗体，尿常规（重点观察有无pH及尿酮异常），糖化血红蛋白，血脂系列及小而密低密度脂蛋白，25-OH VitD及血气分析。

鉴别诊断

1.Ⅰ型糖尿病的特征性表现为胰岛β细胞破坏、胰岛素的绝对缺乏。多数起病较急,存在明显的多饮、多尿、体重减轻症状，体型偏瘦，有酮症酸中毒倾向，胰岛素释放曲线地平。晚发性Ⅰ型糖尿病，无较长的非胰岛素依赖阶段，常在起病时即需要胰岛素治疗。

2.Ⅱ型糖尿病则以胰岛素抵抗以及胰岛素分泌缺陷为发病要素。该病存在明显家族聚集现象,遗传异质性表现为肥胖和非肥胖两个亚型。多见于中老年,起病通常缓慢,症状相对较轻,与胰岛素抵抗有关的代谢综合征常见,无酮症倾向,不依赖外源胰岛素，胰岛分泌曲线高峰延迟。胰岛功能差的2型糖尿病常在2型糖尿病的晚期出现，需要胰岛素治疗，但血清中的自身抗体阴性可与LADA鉴别。

结论 LADA患者较成年T1DM起病年龄要大,体型偏胖,糖尿病酮症酸中毒倾向不明显,GADA及IAA抗体阳性率较高。尽管LADA在起病时临床特征倾向于2型糖尿病,胰岛功能呈缓慢下降,但随着病程延长,最终与T1DM临床特征一致,胰岛功能趋近于无。

LADA治疗和预防方案

1.LADA发生风险与促进胰岛素抵抗和2型糖尿病之间存在一定联系，如超重、缺乏运动、吸烟、低出生体重、加糖饮料摄入和适量饮酒。LADA在一定程度上可以通过与2型糖尿病(包括减肥、体育锻炼和戒烟)相同的生活方式来预防。

2.严格控制血糖，保护胰岛β细胞功能，减少急慢性并发症的发生是糖尿病治疗的共同目标，干预自身免疫以阻止免疫性胰岛β细胞破坏或促进胰岛β细胞再生修复是LADA的病因性治疗。

如果一旦确诊为LADA，则应该立刻用胰岛素治疗，另外加强免疫制剂辅助治疗。如小剂量的雷公藤多苷片，目的在于阻止自身免疫胰岛β细胞的损伤，促进自身胰岛素修复和分泌，有效减缓注射胰岛素初期产生的依赖并发症。如果这个时候只是服用一些药物促进胰岛素分泌只会使剩余的胰岛β细胞遭到彻底破坏，造成更严重的并发症。

（1）胰岛素：小剂量胰岛素疗法，其机制与诱导免疫耐受，促使β细胞休息，减少炎症反应等有关。有研究提示胰岛素注射同时加服二氮嗪可使胰岛β细胞膜钾离子通道开放抑制胰岛素分泌，从而有保护胰岛功能。对于胰岛自身抗体高滴度且代谢状况较差的LADA患者应早期使用胰岛素治疗。

（2）降糖口服药：注意LADA患者应避免使用磺脲类药物，这类药物可刺激胰岛素分泌，加速免疫介导的胰岛细胞破坏。二甲双胍降糖作用可能缓解高糖对胰岛细胞的刺激作用，噻唑烷二酮类药物具有抗炎和免疫调节的作用，单用或与胰岛素合用可保护LADA患者胰岛β细胞功能。

（3）其他：有研究发现低剂量雷公藤多苷对LADA患者有免疫抑制作用，呈现保护残存胰岛β细胞功能的趋势。维生素D的早期使用呈现出胰岛β细胞功能的保护作用，研究表明，使用维生素D和胰岛素联合治疗随访1年，较单用胰岛素组能更好地保护空腹C肽水平。此外，国外临床试验发现皮下注射GAD65（胰岛特异性抗原GAD疫苗）对LADA患者的胰岛功能呈现保护作用。这些还需要进一步的研究。

参考文献：

周智广 张弛 特殊类型糖尿病的诊治；

https://wenku.baidu.com/view/5788732eed630b1c59eeb562.html?from=search

医脉通 成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）知识点总结；

http://news.medlive.cn/endocr/info-progress/show-122071_46.html

谢绍锋 LADA-一种并不少见的糖尿病；

https://wenku.baidu.com/view/94b433a4ad02de80d5d840f6.html

吴丽珍 LADA的临床和代谢特征分析；

http://wap.cnki.net/touch/web/Dissertation/Article/10392-1014075921.nh.html