意向分析（ITT analysis）：1）是什么？2）为什么？3）怎样用在回顾性研究中

下面是一个虚拟的临床试验，用来和大家讨论：意向分析（ITT analysis）：1）是什么？2）为什么是临床试验的金标准？3）怎样用在回顾性研究中，让自己的研究更“高大上”。

我的视频讲解链接：  https://v.qq.com/x/page/z0646ru45rn.html

研究对象：240个类风湿关节炎患者，被随机分配到两个组别，接受三个月的甲氨蝶呤或者米诺环素治疗。研究结果 - 一级终点指标，也就是用来评判疗效最重要的指标，三个月时间点的缓解率，在两个组别中分别为54%和53%。

 甲氨蝶呤组，114人完成试验，缓解62人，缓解率62/114， 等于54%；米诺环素组，75人完成试验，缓解40人，40/75， 等于53%。

作者结论： 甲氨蝶呤和米诺环素治疗类风关，疗效相当。

这样一个结论是草率，甚至是错误的，原因是缓解率计算的基数，也就是分母，是完成试验的患者，甲氨蝶呤组114人，米诺环素组75人，不符合意向分析原则。

首先复习什么是意向分析（intent-to-treat analysis）。意向分析中“意向-intent”，指的是“干预意向”，具体到这个临床试验，是治疗意向。而治疗意向，是在随机入组时决定的。某一个具体的患者，在入组时被分配到甲氨蝶呤组，治疗意向就是甲氨蝶呤。意向分析有两个基本点：

1）入组的每一个患者，都必须纳入分析。英文里有句行话叫：“Once enrolled, always analyzed”，说的就是这个；

2）每一个研究对象分析时都必须放在入组分配指定的那个组别。某一个患者，入组时被分配到甲氨蝶呤组，不管他是否按照研究方案完成了三个月的治疗，甚至不管他是否接受了甲氨蝶呤，都必须放在甲氨蝶呤组里进行分析。

问题来了：类风关是一个慢性疾病，而甲氨蝶呤和米诺环素都是病程改善药，通常需要两个月或者更长的时间才能看到显著疗效。某个病人，吃药一个礼拜就不再吃了，当然看不到疗效。因此，有些人认为，中途停药或者失访的患者不应当纳入分析。乍听起来很有道理，细细品味其实不然。

240人随机入组，完成三个月试验的患者数，甲氨蝶呤组114人，米诺环素75人。两个数字差的很远，背后有很大讲究。大致有两种情况（假设入组比例1:1）：

1）米诺环素的不良反应比较多或者是更加严重，患者受不了决定停药，或者压根不告诉你就跑了；

2）患者吃药一两个月，感觉疗效不好，疼痛没有改善，决定退出。

先看第一种情况，因为不良反应停药或者失访，有些人会argue，我做这个研究的目的是看疗效。你不坚持服药，我就没法评价疗效。所以我对比两组的缓解率，基数是完成三个月试验的患者，没错！的确没错。但是，你对比两个药物的目的，是指导患者用药选择。具体的场景应当是一个新病人，站在你医生的面前，你开甲氨蝶呤给他，三个月以后病情得到缓解的概率比米诺环素，更高还是更低？这是你的读者、杂志主编和审稿人关心的问题，也是你作为一个研究者和论文作者应当和必须关心的问题。而患者病情是否得到缓解，在很大程度上取决于他是否能够耐受这个药物。你的药，理论上疗效很好，但病人根本无法耐受，谈什么疗效。 基于这样的考虑，你计算缓解率，基数必须是入组的患者，而不是完成整个试验流程的患者。

再看第二种情况，患者吃药一两个月，感觉疗效不好，疼痛没有改善，决定退出。你把这样的患者排除在分析之外，意味着你人为地淘汰了疗效不够好的患者，只纳入了疗效相对比较好的患者。这个做法，有点像神医张悟本：你看这老太太，每天吃二两绿豆，活了九十岁；她老伴不吃，六十不到就走了。典型的选择偏倚和循环逻辑。

回到上面例子：使用意向分析，甲氨蝶呤组入组120人，完成试验114人，62人缓解，真正的缓解率是62/120，52%；米诺环素组入组120人，75人完成试验，40人缓解，真正的缓解率是40/120，33%，而不是40/75，53% 。一个病人站在你的面前，你应当首先考虑使用甲氨蝶呤。同样的结果，不同的出发点，

怎样把意向分析原则的精髓用到回顾性研究上面？

首先，请大家把今天我们用的这个例子想象成一个回顾性研究：研究目的还是对比甲氨蝶呤和米诺环素对类风关的疗效。具体是查阅了过去一年科室的电子病案，找出满足下列三个条件的病例：

1）符合国际公认的类风关诊断标准；2）接受甲氨蝶呤或者米诺环素至少三个月；3）治疗后对病人做了可靠的评估。

最后找到甲氨蝶呤病案114份，米诺环素病案75份。分析数据结果显示，甲氨蝶呤114人，缓解62人，缓解率62/114， 等于54%；米诺环素75人，缓解40人，缓解率40/75， 等于53%。结论：2药相当。错误：违背了意向分析原则。

解决方法：优化研究的流程，把病例收集过程分成至少四个步骤：1）找因为类风关就诊的患者；2）找接受甲氨蝶呤或者米诺环素的类风关患者；3）找接受甲氨蝶呤或者米诺环素至少三个月的患者；4）找有可靠转归评估的患者。这四个步骤的结果（每一步找到了多少份病案），需要在论文中用一个类似CONSORT规范流程图的形式展现出来，并加以描述。

 这么做，有三个目的：

1）病例的收集是回顾性研究的一个重要组成部分，有了对收集过程的描述，读者才能把握你研究对象的来龙去脉，才能判断你的研究结果是否具有普适性。

2）有了细节的描述，你研究的可信度才有保障；

最近几年，有一些中国作者弄虚作假，对中国研究者的声誉造成了很坏的影响。你说我做了一个回顾性研究，两个组别分别有多少人。这个事情是否可信，就是人嘴两张皮。假设你描述了具体流程，每一步有多少人，你的研究看起来就可信得多。

3）你可以借用意向分析的概念，用病情得到缓解患者的数量作为分子，用接受两个药物治疗、不管治疗实践是不是满三个月，作为基数，去分析疗效。这么做，得到的结果更加确实，结论更加可靠，也更有“地气”，对临床实践更有指导意义，能能够得到审稿人的更多赞许。