一种肿瘤放疗增敏药物CMNa的介绍

希美纳临床医生手册
希美纳学名为甘氨双唑钠，是由广州莱泰制药有限公司和第二军医大学联合研制开发的一种亲肿瘤，低毒，对放（化）疗有明显增敏作用的新型硝基咪唑类化合物。经过对4000多例肿瘤病人进行临床观察，并在12家临床医院进行了长达五年的I，II，III期临床试验后，希美纳于2002年12月获国家一类新药证书（证书编号：国药证字H20020147）并获国药准字号上市。希美纳是目前国内外唯一一个正式在临床使用的增敏剂。该项专利于2000年1月荣获世界知识产权组织和中国知识产权组织局共同颁发的专利发明金奖；2002年被选为中国医药科技十大新闻。希美纳的上市填补了国内外在放化疗增敏剂研究领域的空白，为广大放化疗肿瘤患者带来了福音。
为了使广大临床医生更好地了解和正确使用希美纳，我们特编写了这本“希美纳临床医生手册”，希望给你们的临床工作带来方便。

目录
关于放化疗增敏剂
关于希美纳
希美纳的基础和临床研究
希美纳的作用机理
希美纳的安全性研究及结论：
希美纳的临床应用
希美纳的化疗增敏作用

关于放化疗增敏剂
1．什么是放化疗增敏剂？
某些化学物质（如希美纳）能增强射线和化疗药物对肿瘤内乏氧细胞的杀灭作用，而对正常组织一般损伤较小，且无放射增敏作用，单独使用无或很少有治疗作用，这类化学物质就称为放化疗增敏剂。增敏作用的大小用增敏比（SER）表示。
2．什么叫增敏比？
增敏比的定义是：在达到相同生物效应（治疗效果）时，单独治疗组所需的照射（或化疗药）剂量与加用增敏药组所需照射（或化疗药）剂量的比值。比值越大，增敏效果越好。
例：放射加希美纳治疗头颈部肿瘤达完全缓解（CR）时的增敏比（SER）为：
单独照射组所需照射剂量 7275cGy ＝ 1.23
照射+希美纳组所需照射剂量5911cGy
结果表明,希美纳能明显提高放射线对肿瘤的敏感性。
3．临床治疗应用的放化疗增敏剂应具备哪些条件？
①  化学性质稳定;
②  选择性浓集于肿瘤组织中;
③  在水中或脂肪中均有一定的溶解度;
④  能选择性增敏肿瘤乏氧细胞，对正常有氧细胞的作用则很小或无;
⑤ 有效剂量必须低于中毒剂量；
⑥ 在常规分次小剂量照射时也有增敏作用，以符合临床肿瘤放射治疗的实际情况。
希美纳就具备上述条件。
4．目前国内外放疗增敏剂的研究现状怎样？
目前国内外正在研究的放化疗增敏剂主要是硝基咪唑类化合物，包括MISO，RSU-****，RS-2508，Ro-03-8799，BSO，SR-4233等，其中英美合作开发的RS-2508、美国研发的SR-4233等，因其增敏作用明显，而不良反应轻微，已进入临床试验阶段。目前上市的希美纳是国内外唯一一个正式在临床应用的高效、低毒的化学合成放化疗增敏剂。
5．肿瘤放化疗时为什么要加用增敏剂——希美纳？
因肿瘤细胞生长过快，导致远离血管的肿瘤组织血供不足，氧张力较低，这类细胞称为乏氧细胞。肿瘤组织中约10%—50%的细胞属乏氧细胞，它们对射线和化疗药物有很强的抗拒作用，其放射敏感性只有有氧细胞的三分之一，是肿瘤难治愈，易复发和转移的罪魁祸首。肿瘤体积越大，乏氧细胞的百分数越高。放化疗增敏剂希美纳能选择性地作用于肿瘤细胞，增强射线和化疗药物对肿瘤乏氧细胞的杀灭作用，而不增加正常细胞的毒性及放射敏感性。因此，大大提高了肿瘤患者的完全缓解率，并能减少放化疗剂量，提高患者生活质量。

关于希美纳
6．希美纳的学名是什么？
希美纳学名为甘氨双唑钠，国际学术界称其为“Chinese Miso（中国咪唑）”，简称CMNa。化学名：N，N-双[（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）-乙氧羰甲基]甘氨酸钠三水合物 ；英文名：Sodium Glycididazole。
7．希美纳的化学结构及特点是什么？
希美纳是新型硝基咪唑类化合物，化学结构：

分子式与分子量：C18H22N7NaO10·3H2O 573.45
8．希美纳被列为国家“1035重点工程项目”，什么是“1035工程”？
1993年，国家新药研究与开发协调领导小组成立，国家对新药研究与开发的宏观管理力度进一步加强。原国家科委把新药研究与产业化开发列入15个重中之重科技发展项目，推出“医药技术创新‘1035工程’”，该工程的目标是：2000年研制成功我国具有专利保护的10个创新药物（即国家一类新药），建成5个新药筛选中心或筛选网点、5个新药安全评价研究中心、5个新药临床试验研究中心。
9．什么是“国家一类新药”？
国家食品药品监督管理局将中药新药和化学药品新药分别分为五类。化学药品第一类为首创的原料药及其制剂，尚未在国内外药品管理当局批准上市的化合物。所以说，希美纳是目前上市的唯一一个高效、低毒的化学合成放化疗增敏剂。
10．参加希美纳临床试验研究的单位有哪些？
希美纳属我国创新的西药一类新药。经卫生部批准[批件号为(97)X-57号]，于1997年进入临床研究。以解放军307医院为牵头单位，组织中国医科院肿瘤医院、北京医科大学肿瘤医院、复旦大学附属中山医院、广州中山医科大学附属肿瘤医院、天津市肿瘤医院、北京市结核病胸科肿瘤医院、江苏省南通市肿瘤医院、解放军南京八一医院、解放军第一军医大学附属南方医院、河北医科大学附属肿瘤医院及山东省肿瘤医院12家临床基地进行临床研究。
11．什么是GMP认证？希美纳生产基地何时通过药品GMP认证的？
GMP认证是国家药品监督管理部门对药品生产企业实施GMP情况的检查认可，是药品质量的根本保证。
2000年初，广州莱泰制药有限公司在广州市从化经济开发区征地206770平方米，严格按GMP标准，建成了现代化园林式的希美纳生产基地，主要生产设备全部从荷兰、德国及美国等引进。2002年10月09日经国家药品监督管部门审查，符合中华人民共和国《药品生产质量管理规范》，通过药品GMP认证（证书编号：D1812）。

希美纳的基础和临床研究
12．放射增敏剂希美纳临床研究前进行了哪些试验？结果如何？
临床前实验系统研究了希美纳在动物体内外的药效学、药理、毒理、致畸、致癌等以及药物代谢动力学等试验，结果显示：
①特异性亲肿瘤组织，且在肿瘤组织中存留时间长，有利于其发挥放疗增敏作用。
②对乏氧细胞有明显的放射增敏作用，SER值为：1.26-2.32。
③对有氧细胞、机体的正常组织无放射增敏作用。
④用S180肉瘤、Lewis肺癌、B16黑色素瘤、EMT6乳腺癌四种肿瘤模型试验，证明希美纳对单次照射剂量和分割剂量有放射增敏作用。
⑤证明了动物体内起放射增敏作用的是希美纳原药而不是其代谢产物甲硝唑。
⑥放疗加用希美纳并不增加患者的不良反应。
13．新药的临床试验分为几期？
可分为4期：临床Ⅰ期试验的目的是观察人体对药物的耐受性，并进行药物代谢动力学的研究；临床Ⅱ期试验的目的是在随机、双盲、安慰剂对照的前提下，初步考察药物的安全性和有效性；临床Ⅲ期试验的目的是在随机、双盲情况下，在较大范围和更多病例中考察新药的安全性和有效性；临床Ⅳ期研究（一般是国家一类新药才做）是在新药上市后，继续在更大范围考察药物的不良反应。
14．Ⅰ期临床研究结果怎样？
Ⅰ期临床在31例肿瘤病人中进行药代动力学的研究，临床上可达到血药浓度与体外实验有放射增敏效果的浓度比较,表明：800mg/m2剂量时的Cmax为36.54 ±9.62μg /ml,与体外实验最低有效浓度0.1mM(51.9μg /ml)相接近;700 mg/m2以下剂量时的Cmax平均值均低于体外有效浓度。因此把800mg/m2剂量为希美纳临床推荐剂量。
15．Ⅱ期临床试验结果怎样？
205例头颈部肿瘤、食管癌和肺癌患者，经6—7周治疗，结果显示：照射加CMNa组与单纯照射组相比，其肿瘤治疗有效率（PR+CR）由78.4%提高到91.2%（P<0.05）；完全缓解率（CR）由30.9%提高到55.9%（P<0.01）；且毒性很小，有些病人连续用药21次总剂量达16.8g/m2，仍未观察到明显的不良反应和对神经系统的毒副反应。
16．Ⅲ期临床试验结果怎样？
402例头颈部肿瘤、食管癌和肺癌患者，经6—7周治疗，结果显示：照射加CMNa组与单纯照射组相比，其肿瘤治疗有效率（PR+CR）由87.8%提高到94.0%（P<0.05）；完全缓解率（CR）由28.2%提高到44.0%（P<0.01），表现出明显的放射增敏作用。希美纳安全性好，不良反应轻，未发现严重不良反应。
17．为什么希美纳已获国家准字号上市批文，还要进行Ⅳ期临床研究？
按国家药品监督管理局《药品注册管理办法》的规定，新药上市后，主要指国家一类新药，因国内外尚无上市，故须进行Ⅳ期临床研究。其目的是：①考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应；②评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系；③改进给药剂量等。目前希美纳的Ⅳ期临床研究正在全国多家临床医院中进行。
18．希美纳产品的特点与优势是什么？
⑴明显提高肿瘤缓解率: 希美纳Ⅱ、Ⅲ期临床研究的结果证实，对头颈部肿瘤、食管癌和肺癌等实体瘤的放射治疗有肯定的放射增敏作用，能明显提高肿瘤患者的CR率和PR率；
⑵减少照射剂量：Ⅱ、Ⅲ期临床试验的结果表明，肿瘤患者放射治疗加用CMNa组达PR、CR时的放射剂量明显低于单独放疗组；
⑶毒副作用低、使用安全：经临床Ⅰ—Ⅲ期近700例试验研究，希美纳与国外正在进行临床研究的几个放疗增敏药相比，最大的优点是毒副作用较低。临床推荐使用剂量（800mg/m2/次，每周3 次，连续6-8周）出现的不良反应发生率与单独照射相比，希美纳的不良反应发生率未见增加。尤其是未观察到明显的消化道不良反应和神经系统毒副反应，对肾功能无明显影响。希美纳自2003年1月准字号上市以来，临床上无一例出现严重不良反应报道，因此是安全可靠的。

希美纳的作用机理是什么？
19．何谓肿瘤乏氧细胞？
在实体瘤中，因肿瘤生长过快，导致肿瘤血供不足，只有靠近毛细血管的那些肿瘤细胞，氧和营养物质供应丰富，才能进行增殖——称有氧细胞层或富氧细胞层；距离超过160-180µm以上的那部分肿瘤细胞，因氧和营养物质供应的缺乏，而变性坏死——称坏死层。这两层之间的那部分肿瘤细胞，血供不足，氧张力较低称为乏氧细胞(层)。
20.为什么说乏氧细胞是阻碍肿瘤放化疗疗效的罪魁祸首？
因为放（化）疗是直接效应和利用氧形成超氧离子杀死细胞的间接效应共同作用，故对富氧细胞效果较好；而乏氧细胞内氧含量低，对放（化）疗就不敏感。一般实体瘤中普遍存在10—50％的乏氧细胞，它们对射线及化疗药物的耐受性比有氧细胞强2.5—4倍。因此，常规的放（化）疗难以杀灭乏氧细胞，大剂量又给患者带来较大的毒副反应和生理痛苦，使患者无法忍受，这就限制了放（化）疗的效果。随着富氧细胞被杀死，肿瘤体积缩小，原来的乏氧细胞就能得到足够的氧气和营养物质而分裂增生，留下了肿瘤复发和转移的根源，所以说乏氧细胞是阻碍肿瘤放化疗疗效的罪魁祸首。
21.肿瘤放（化）疗为何要加用希美纳？
如何提高乏氧细胞对放（化）疗的敏感性是肿瘤放疗中的一个重要问题。希美纳能选择性地作用于肿瘤组织中的乏氧细胞，提高其对放（化）疗的敏感性，从而增加放化疗疗效。而希美纳（CMNa）对有氧细胞和正常组织没有放射增敏活性。
希美纳的增敏机制如下：
⑴射线作用于肿瘤细胞后，引起细胞分子损伤，CMNa的亲电子作用能够转移肿瘤细胞受损分子上的电子，使损伤固定下来，从而明显地增强放化疗的分子损伤效应；
⑵CMNa对DNA修复酶，特别是聚合酶β有抑制作用，从而抑制肿瘤细胞中受损DNA分子的修复；
希美纳是如何通过静脉给药到达乏氧细胞的？

希美纳的安全性研究及结论：
22.希美纳毒性试验结论是什么？
⑴急性毒性试验：小鼠静脉注射的LD50为：2675.89mg/kg(8069.63mg/m2)；
大鼠静脉注射的LD50为：2691.63mg/kg(17298.39mg/m2)。
⑵长期毒性试验：Beagle犬连续静脉滴注CMNa3个月，无毒性反应。剂量为60mg/kg/d（1200mg/m2/d）；
⑶采用ICR小鼠对希美纳的一般生殖毒性进行了测试，希美纳设33.3、100、和300mg/kg（100、300、900mg/m2）三个剂量组试验，均未观察到胎鼠畸形等发育毒性；
⑷希美纳Ⅰ期临床试验：人的可耐受剂量为：900mg/m2/d 。
23.希美纳对人肝、肾功能有何影响？
⑴放疗+希美纳治疗组出现轻度肝功能异常的发生率为5.43%(36/660)，而单独放射治疗组为2.48%,两者无统计学差异;且94.4%(34/36)为（Ⅰ度）可逆性的升高，全部可自行恢复。1例肝功能异常（GPT 药前为70 U）者，使用本药后造成了肝功能损伤的加重。提示需在今后的扩大应用时，继续考察药物对肝功能的损伤情况。
⑵基本可以认为本品对肾脏功能无明显的影响。
24.希美纳对人心功能有何影响？
少数病人出现心电图或心功能的影响，但与单独放疗组比较无统计学差异。动物试验结果表明，麻醉猫使用100mg/kg剂量以下，对心电图、血压和心率无影响；剂量在300mg/kg以上时，心电图有T波增高的情况。可以认为本品对心电图基本无明显影响。
25.希美纳安全性分析结论是什么？
⑴本品不增加放射治疗的不良反应。
⑵本品对正常组织不增敏，只对乏氧的肿瘤细胞增敏。
⑶Ⅱ期临床全部试验的189例肺癌（试验组115例，对照组74例），经治疗后6个月的随访，无1例发生放射性肺炎的情况。关于本品是否能使放射性肺纤维化发生率降低，正在随访的病例中进行研究。
⑷本品的临床研究中，Ⅰ期临床研究用药的31个病例无皮肤过敏的现象；Ⅱ、Ⅲ期临床试验的全部629例受试者，共有3例（Ⅱ期1例，Ⅲ期2例）发生皮肤过敏反应，其中试验组2例、对照组1例。因本品为静脉途径给药，引起皮肤反应的因素较多，尚难以确定皮肤过敏反应为本品药物引起。需在今后的大范围试验中注意观察和总结。
26. 希美纳不良反应发生率怎样？
希美纳在推荐的临床使用方法和剂量下使用是安全的。Ⅱ、Ⅲ期临床的研究，600多例受试者中，使用希美纳组仅有3.62%的患者出现心电图异常，5.43%的病人GPT轻度升高，但在停止用药后，均自动恢复正常。与单独照射组相比，统计学上无明显差异。加用希美纳后照射，对正常组织（特别是造血组织）未观察到放射增敏作用；无一例出现神经系统副反应，详见下表：
头颈部肿瘤、食管癌、肺癌单独照射组与加CMNa 组不良反应发生率的比较：
不良反应  单独照射  照射+ CMNa
皮肤反应  39.26%  33.33%
粘膜反应  37.60%  32.56%
恶心呕吐  6.20%  6.20%
腹泻  1.24%  0.50%
口腔溃疡  25.21%  17.57%
心电图异常  2.89%  3.62%
GPT超过正常值  2.48%  5.43%
中枢神经系统症状  0  0
外周神经症状  0  0
27．长期、大剂量使用本品后可能会出现哪些不良反应？
临床研究病例观察结果表明：患者在放疗期间，希美纳按800mg/m2、每周用3次，连续6-8周，都是安全的。主要不良反应为恶心、呕吐，大剂量和长时间使用本品后，极个别患者可能会引起肝脏功能的损伤和心电图的改变，一般较轻微，停药后可自行恢复。
28．增敏疗效是希美纳原药还是其代谢产物产生？
Ⅰ期临床研究了病人尿样中的CMNa及代谢产物甲硝唑的浓度,结果证明，希美纳以原药从肾脏排泄为主（80%以上），代谢产物甲硝唑很少（6%以下）。同时，药代动力学的研究资料也表明，受试者给药剂量为800mg/m2,给药后0.5小时进行照射，此时希美纳的血药浓度为：5.4464±2.4028μg/ml；而甲硝唑的血药浓度仅为：0.8275±0.8197μg/ml，推测此时产生药效作用的应该是希美纳。以此作了如下实验，根据希美纳的分子结构式考虑到l克分子希美纳分解后可以产生2克分子甲硝唑及l克分子氨三乙酸的结构特点，实验采用荷Lewis肺癌模型的小鼠，雌雄各半,每组10只，比较了：
①照射16Gy+O.9mmo1/kg(515.7mg/kg)希美纳；
②照射+1.8mmol/kg(308.1mg/kg)甲硝唑；
③照射+0.9mmol/kg(172.Omg/kg)氨三乙酸；
④照射+1.8mmo1/kg甲硝唑(306.1mg/kg)+O.9mmol/kg(172.0mg/kg)氨三乙酸混合物给药后放射增敏作用的差别。
结果表明:单独照射后，与空白对照组相比，肿瘤体积缩小，肿瘤生长速度明显减慢，照射加用0.9mmo1/kg(515.7mg/kg) 希美纳后，与照射对照组相比肿瘤体积又进一步明显缩小(P<0.01)。而其余各组，无论是照射加用2倍克分子甲硝唑，照射加等克分子氨三乙酸或照射加2倍克分子甲硝唑与等克分子氨三乙酸混合物的实验结果与单独照射相比均无明显改变(P>0.05)。上述结果清楚表明，起照射增敏药效作用的是希美纳原型而不是在体内分解的甲硝唑。
29．希美纳代谢后部分生成甲硝唑，长期使用是否安全？
每个成年人单次使用的剂量为：1.2—1.5g，一个疗程使用的总药量为：21.6-31.5g。希美纳在体内代谢后，按6%的有关物质全部为甲硝唑，则每个病人单次剂量使用了72—90mg的甲硝唑，全部一个疗程使用了1.3—1.9g(1296—1890mg)的甲硝唑。甲硝唑是临床上用于抗阿米巴、抗滴虫和抗厌氧菌的常用药物。口服剂量为：0.2g/次，3次/日，7日为一疗程，4.2g。静脉滴注剂量为：500mg/次，于20-30分钟滴完，8小时一次，7日为一疗程,7.0g。希美纳生成甲硝唑的总量远低于用于抗厌氧菌等使用甲硝唑的剂量。根据注射用希美纳Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期近700例临床研究的结果证实，无一例有甲硝唑毒副反应的症状。
上述有关文献资料的结果表明，希美纳（注射用希美纳）在体内代谢生成甲硝唑的量，无论单次使用的剂量或一个疗程使用的总剂量，都不会产生明显的甲硝唑药理作用，更不会产生甲硝唑的毒副反应，应该是安全的。
30.本品或其代谢产物体内有无蓄积作用？
Ⅰ期临床药代动力学研究的结果表明，静脉给本品后6小时，体内基本测不到原型药物（最低检测限为0.5μg/ml），连续给药的药时曲线与单次给药的结果相比较表明，希美纳的药代动力学行为和参数无明显变化。均可在一定程度上说明本品在体内无明显的蓄积。
31.希美纳有无致癌作用？
哺乳动物培养细胞基因突变试验结果表明：希美纳（希美纳）对中国仓鼠卵巢细胞（CHO）在加和不加S9代谢活化系统条件下，各剂量组（20、80、320和1280µg/ml）的细胞突变率均小于自发突变率的3倍，表明希美纳在本试验系统不具有诱变性。
希美纳各剂量组（1000、500、250µg/ml）的染色体畸变率与阴性对照组无显著性差异（P>0.05）。表明在本试验条件下，未见希美纳诱发哺乳动物培养细胞（CHL）染色体畸变。
以上试验证明希美纳（希美纳）无致癌作用。
32．希美纳对正常组织有无放射增敏作用？
一个能在临床肿瘤治疗中使用的放射增敏药，不但要求它对离体和整体肿瘤试验有明显的放射增敏作用，还应考虑它对正常组织是否有影响或增敏作用。骨髓造血组织是对射线和化疗药物较敏感的器官，采用离体骨髓单系细胞克隆形成单位(CFU—GM)和脾结节形成单位（CFU—S）测定法观察CMNa对受照小鼠骨髓造血组织的影响，小鼠每周腹腔注射希美纳 200mg/kg 2次，连续2周和4周，然后分别照射60Gy的γ线，结果发现照射加希美纳组与单纯生理盐水对照组相比，对小鼠CFU—GM和CFU—S均无明显影响，说明希美纳对小鼠辐射敏感的正常造血组织不增敏。
Ⅱ、Ⅲ期临床试验的结果表明：本品不增加人体造血组织的敏感性、不增加皮肤、粘膜等正常组织的辐射敏感性，亦不增加消化道正常细胞的辐射敏感性。因此，可以证明本品对正常组织不增敏，只对乏氧的肿瘤细胞增敏，临床应用安全性好。

希美纳的临床应用
33.希美纳适应症有哪些？
Ⅱ、Ⅲ期临床试验时选择了三种肿瘤，主要有头颈部肿瘤、食管癌和肺癌。在三种肿瘤中均观察到本品的放射增敏作用。放射增敏比可达1.34。Ⅰ期临床研究时入选的病人还包括了黑色素瘤、子宫内膜癌等实体肿瘤，也观察到本品对这些肿瘤有放射增敏作用。因此适应症除头颈部肿瘤、食管癌、肺癌等实体肿瘤进行放射治疗的病人外，还包括了其他适合于放化疗的实体肿瘤。
34．怎样使用希美纳？
本药品为冻干粉针剂，在水溶液中稳定性较差，因此,要求现用现配,使用时将所需本品的量，溶于100毫升生理盐水中摇匀，最好在30分钟内完成静脉滴注。为了保证有较好的治疗效果，建议在用药后1—3小时内进行放射治疗。
35. 为什么用希美纳后1—3小时放疗效果较佳？
根据希美纳的血液动力学研究，用希美纳后1—3小时，肿瘤组织中希美纳的浓度是比较高的，此时放疗，能充分发挥希美纳的放射增敏作用，获得更佳的放疗效果。
36．如何保证用希美纳后1—3小时患者能得到放疗？
由于主客观因素的存在，有时患者在用希美纳后1—3小时没有得到及时放疗，从而对放疗增敏效果产生一定影响，为解决这一问题，有些大医院开通了“希美纳绿色通道”，保证了患者在相应时间得到及时放疗，从而也保证了希美纳的放射增敏疗效，这一做法值得仿效。
37．使用希美纳时为什么一定要足疗程足剂量？
在三期临床试验中，发现希美纳使用疗程或剂量不足的患者，其放疗的效果与足疗程足剂量的放疗患者相比，治疗效果欠佳，而且希美纳在规定的疗程和剂量下使用是安全的。因此，要想获得较佳的放射增敏效果，使用希美纳一定要足疗程和足剂量。
38.使用希美纳注意事项有哪些？
①本药品为冻干粉针剂,最好在20℃以下,阴凉避光处保存。
②本品因为静脉注射药物，所以对本品或甲硝唑有药物过敏史者用药必须谨慎，以防发生意外。
③本品为放射治疗增敏药，根据文献和临床前研究，本品无直接的抗肿瘤细胞作用，因此单独使用本品无治疗作用。必须与放化疗同时使用。此特点是与一般药物不同的，因此需特别提醒使用的医生和患者。
④考虑到本品可能出现的不良反应，并考虑到肿瘤病人使用的各种药物较多，可能对肝肾功能造成一定的损伤，建议医生和患者在使用本品时，应加强对心、肝、肾功能的检测，确保病人的安全用药。
⑤包装破损可能造成细菌污染、注射液不澄明可能药液变质，因此规定包装破损和注射液不澄清透明者禁止使用。
39.怎样计算成人体表面积？
体表面积计算公式：
体表面积（㎡）=0.0061×身高(cm)+0.0128×体重(kg)-0.1529
按身高、体重查表计算：
人体体表面积（m2）查阅表
体重kg  身高cm
  40  50  60  70  80  90  100  110  120  130  140  150  160  170  180  190
5  0.23  0.26  0.29  0.34  0.36                      
10  0.36  0.39  0.42  0.44  0.47  0.53  0.56                  
15        0.56  0.6  0.63  0.68  0.71  0.79  0.83            
20          0.69  0.71  0.77  0.8  0.83  0.91  0.95          
25              0.83  0.89  0.93  0.96  1.0  1.1  1.1      
30              0.91  0.97  1.0  1.0  1.11  1.2  1.2      
35                1.0  1.1  1.1  1.2  1.3  1.3  1.4    
40                  1.1  1.2  1.3  1.3  1.3  1.4  1.5  
45                  1.2  1.3  1.3  1.4  1.5  1.5  1.6  1.6
50                  1.3  1.35  1.4  1.4  1.5  1.6  1.6  1.7
55                    1.4  1.5  1.5  1.6  1.6  1.7  1.7
60                    1.5  1.5  1.6  1.6  1.7  1.7  1.8
65                      1.6  1.6  1.7  1.7  1.8  1.9
70                      1.7  1.7  1.8  1.8  1.8  1.9
75        1.71.71.81.91.92.0801.71.81.91.91.92.0
40.怎样计算小儿体表面积？
小儿体表面积计算公式为：　
体表面积（㎡）=0.0061×身高(cm)＋0.0128×体重(kg)-0.1529
或体重（kg）×0.035＋0.1
41.怎样计算希美纳的用量？
计算方法：体表面积(米2) × 800毫克/米2 ÷250毫克/瓶 ＝一次使用瓶数
参考对照表：
体表面积(米2)  1.0—1.08  1.09—1.40  1.41—1.71  1.72—2.03  2.04↑
250毫克/瓶  3瓶  4瓶  5瓶  6瓶  7瓶
42.肿瘤客观疗效评定标准是什么？
⑴ 完全缓解（CR）：所有可见病变完全消失并至少维持四周以上。
⑵ 部分缓解（PR）：肿瘤病灶的最大径及其垂直径的乘积缩小50%以上，并维持四周以上。
⑶ 稳 定（SD）：肿瘤病灶的最大径及其垂直径的乘积缩小25%以上，但<50%，无新病灶出现，持续四周以上。
⑷ 进 展（PD）：肿瘤病灶两径乘积缩小不到25%，或出现新的病灶。
43.典 型 病 例
肺癌典型病例
赵xx，女性，55岁，北京307医院治疗，住院号47117，随机号368。病人因干咳20余天，于99年8月11日就诊。入院当天作左上肺B超引导下穿刺活检，病理示：高分化腺癌。胸片和胸部CT示左上肺癌，8×9cm2大小，可见分叶和毛刺，伴左肺门和纵隔淋巴结肿大。临床分期：Ⅲa。
99.8.27开始进行放疗加CMNa治疗。放疗用直线加速器，每周5次，每次Dt2Gy,周剂量Dt10Gy，增敏剂CMNa每周3次（周1，3，5），每次1130mg,静滴，结束后30分钟内放疗。治疗中病情稳定，咳嗽症状减轻，肺部肿瘤放疗剂量Dt40Gy时复查，病变明显缩小，缩野避开脊髓继续照射，总剂量Dt70Gy，CMNa总量23730mg，放疗结束示肿瘤几乎全部消失，残留索条状影，疗效评价CR。病人出院后半年复查，X线示放疗区纤维条索状改变为主。
鼻咽癌典型病例
患者钱xx，男，46岁，上海复旦大学中山医院治疗，随机号：401，住院号337068，放疗号：1008，CT号：234188；诊断：鼻咽癌，分期：T2N0M0。
放疗前查体：鼻咽左顶侧壁新生物，左后鼻孔被覆。
放疗前CT：左鼻咽顶后壁、侧壁软组织团块，侵犯左咽旁间隙神经血管区及左口咽部，伴左翼板骨增生硬化。
放疗总剂量：DT6988cGy/35FX/47d（99年5月17日—99年7月2日）
用药：CMNa1500mg+NS100ml，放疗前1小时静脉滴注，每周3次，共使用7 周。
PR剂量：根据临床观察，为照射DT3400 cGy左右
放疗5周时（即放疗剂量达5000 cGy ，99年6月20日）CT：鼻咽病灶明显退缩，仅左侧壁轻度较对侧增厚。
CR剂量：根据临床观察为照射6000 cGy左右。
2000年1月28日复查CT无异常。
食管癌典型病例
患者陈xx，女，54岁，上海复旦大学中山医院治疗，随机号：431，住院号：337066，放疗号：1013，CT号：233062，吞钡X号：773415，诊断：食管上中段MT，拉网：鳞癌。分期：T2 N 0 M 0。
放疗前吞钡：食管于主动脉弓以上段见约长3cm充盈缺损，粘膜破坏，管腔缩窄。
放疗前CT：食管上段4х3х3肿块，纵膈淋巴结（-）。
放疗总剂量：DT6971.8cGy/35FX/49d（99年5月19日——99年7月6日）
用药：CMNa1250mg+NS100ml，放疗前1小时静脉滴注，每周3次，共使用7 周。PR剂量：DT4000 cGy左右 CR剂量：DT6000 cGy
放疗6周（DT6000 cGy，99年6月29日）时钡餐片示：主动脉弓以上食道粘膜略增粗，扩张略受限，未见明显粘膜破坏，钡剂通过顺畅。
44．希美纳能降低放射剂量吗？
Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果：
单独照射组与照射+希美纳组所需照射剂量的比较
所需照射剂量（cGY）分组  组别  增敏比  P值
  单独照射组  照射+希美纳组    
部分缓解（PR）  5159  3860  1.34  0.0061
完全缓解（CR）  7275  5911  1.23  0.0117
上述结果表明：希美纳能提高射线对肿瘤的敏感性，放疗与希美纳合用，能降低放射的剂量。
45．肿瘤骨转移可否选用希美纳？
临床观察到肿瘤骨转移后，加用希美纳联合放射治疗，患者疼痛症状明显减轻，目前正在开展这方面的研究工作。
46．肿瘤术后进行放化疗时是否加用增敏剂——希美纳？
所有肿瘤经手术切除后，不等于肿瘤完全消灭，尤其是晚期已有淋巴道、血行转移但尚未出现临床肿瘤灶者，都会在不同时间之后出现局部复发或转移灶出现，包括所有治疗后临床肉眼消失的肿瘤，大概有1／3出现复发。故常采用术后局部和淋巴引流区放射或使用化疗药物。术后放化疗时加用增敏剂希美纳，尽更大可能地将残留的肿瘤细胞杀灭干净，减少术后复发和播散。

希美纳的化疗增敏作用
47．希美纳化疗增敏剂的临床研究是什么时间批准的？
2003年5月国家药品监督管理局又批准希美纳作为化疗增敏剂的临床研究,其批件号为:2003L01670。
目前，广州莱泰制药有限公司正与中山大学肿瘤医院合作，准备在全国八家临床药理基地医院组织开展希美纳化疗增敏多中心的临床研究。
48．希美纳对化疗的增敏作用怎样？
试验表明，乏氧细胞不仅对射线的敏感性差，还使化疗药物的作用也下降，同时这些乏氧细胞大部分为非周期生长，即处于G。期，这样，对于那些抑制细胞周期的药物就失去活性作用，除此以外，还影响化学药物通过血液进入肿瘤组织的浓度。体外及体内实验也进一步证明，希美纳对烷化剂类、铂类及抗生素类抗肿瘤药物等有明显的化疗增敏作用。
49．希美纳对哪些化疗药物有增敏作用？
用体外细胞克隆存活的方法及动物试验等研究了希美纳对卡铂、环磷酰胺、丝裂霉素、长春新碱及足叶乙甙等的化疗增敏作用。结果表明，希美纳与卡铂、环磷酰胺、丝裂霉素等化疗药物联合使用，有明显的增敏作用，而对长春新碱、足叶乙甙无增敏作用。说明希美纳对烷化剂类、铂类及抗生素类抗肿瘤药物等有明显的化疗增敏作用；而对生物碱类抗癌药无明显增敏作用。
50．动物实验中希美纳化疗增敏结果如何？
动物实验中选择希美纳1000、500、250mg/kg高、中、低三个剂量水平、静脉给药途径，观察了希美纳对卡铂治疗B16黑色素瘤、EMT6乳腺癌、S180肉瘤和Lewis肺癌（卡铂治疗不同实体肿瘤）的增敏作用；同时也观察了丝裂霉素、卡铂、足叶乙甙和环磷酰胺治疗Lewis肺癌（不同化疗药物治疗同一实体肿瘤）的增敏作用。结果表明希美纳对烷化剂治疗不同肿瘤和不同化疗药物治疗肿瘤的两个方面证明了均有较好的化疗增敏作用。这样就从不同烷化剂治疗不同肿瘤的方面证实了希美纳的化疗增敏作用。
51．希美纳与化疗合用可治疗哪些肿瘤？
原则上适合于各种实体瘤，临床上曾将希美纳与化疗药物联合治疗肺癌、肝癌及食管癌等均取得了令人满意的结果。具体内容及方法详见《希美纳临床研究论文选集》。
52．希美纳如何与化疗药物联合使用？
希美纳主要与烷化剂类、铂类或抗生素类抗肿瘤化疗药物等联合使用。希美纳每次按800 mg/m2溶于100毫升生理盐水中摇匀，30分钟内完成静脉滴注，随后，使用抗癌药物化疗；在化疗期间，希美纳每日一次或隔日一次使用。
用于介入疗法时，先经导管向供血动脉内注入CMNa 800mg/m2（100ml生理盐水稀释），然后再用化疗药物栓塞。
53．化疗增敏剂目前研究情况怎样？
实验研究证明了许多硝基咪唑类的化合物对某些抗肿瘤药物，特别是对烷化剂类的抗肿瘤药物具有化疗增敏作用，并提出了化疗增敏（chemosensitization）和化疗增敏剂（chemosensitizer） 的概念。有关此类药物，国内外尚处于研究阶段。