【神仙打架】将指南拉下神坛

2019年7月，中华传染病杂志发布了《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)》，但是，很多学者发现了很多证据不足、甚至错误的推荐。《肝脏》杂志连续刊载了针对该指南的商榷、意见，下面记录几篇。

对《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)》的商榷

周乙华、李彤、庄辉

最近，中华医学会感染病学分会和GRADE中国中心发布了《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)》(以下简称《指南》)。尽管《指南》在引言部分强调“基于当前最佳证据”，但《指南》中有些内容存在与参考文献不符;倾向性引用会议的论文摘要;对正式发表的相关论文引用不够;对预防乙型肝炎病毒(HBV)母婴传播的部分关键策略缺乏推荐意见;部分推荐意见证据不足或缺乏证据等问题。本着学术争鸣原则，我们对该《指南》提出管见如下。

一、对《指南》总体内容评价

我国预防HBV母婴传播的主要策略是:

(1)对所有孕妇筛查乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和乙型肝炎e抗原(HBeAg)。如有条件，对HBsAg阳性孕妇定量检测HBV脱氧核糖核酸(DNA);

(2)对HBsAg阴性母亲的新生儿进行乙型肝炎疫苗免疫;

(3)对HBsAg阳性母亲的新生儿进行乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)联合免疫;

(4)对高病毒载量孕妇给予抗病毒药物预防;

(5)HBsAg阳性母亲的婴儿完成第3针乙型肝炎疫苗后1~5个月检测HBsAg和乙型肝炎表面抗体(抗 HBs)，对HBsAg阳性婴儿随访;对抗 HBs阴性婴儿补种乙型肝炎疫苗。因此，预防HBV母婴传播的关键策略是对新生儿进行乙型肝炎疫苗或乙型肝炎疫苗和HBIG联合免疫，对高病毒载量孕妇抗病毒预防是补充措施。

但该《指南》在13条推荐意见中，与抗病毒治疗相关内容占9条(其中7条直接相关，2条提及抗病毒药物预防)，会让读者误认为抗病毒药物是预防HBV母婴传播的关键。此外，该《指南》对所有孕妇产前筛查HBsAg和HBeAg等血清学标志物、对HBsAg阴性母亲的新生儿乙型肝炎疫苗接种、对HBsAg阳性母亲的婴儿完成第3针乙型肝炎疫苗后1~5个月检测抗HBs等3项预防HBV母婴传播的关键策略均无推荐意见。

二、对《指南》推荐意见2商榷

《指南》推荐意见2建议HBVDNA≥2×10^5IU/mL的孕妇进行抗病毒预防，以阻断母婴传播，对HBVDNA水平介于1×104IU/mL至2×10^5IU/mL时，可与患者充分沟通后再决定是否干预。其证据是根据2018年美国肝病学会和2017年欧洲肝病学会的相应指南，以及我国2019年版慢性乙型肝炎防治指南。

2018年美国肝病学会和2017年欧洲肝病学会的指南均建议，孕妇HBVDNA>2×10^^^5IU/mL时才应用抗病毒药物预防。2018年美国指南还明确指出，以HBVDNA>2×10^5IU/mL为治疗阈值是保守的，且强烈建议HBVDNA≤2×10^^5IU/mL无需抗病毒治疗。2019年7月该《指南》发表时，我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》”尚未定稿，而且最后定稿时也只建议给HBVDNA>2×10^5IU/mL孕妇进行抗病毒预防。这些关键性内容，不能随意更改或添加。

目前各国指南建议抗病毒治疗的HBVDNA阈值虽然不一(表1)，但都不建议≤2×10^5IU/mL时进行抗病毒预防。该《指南》建议的“HBVDNA水平介于1×10^4IU/mL至2×10^5IU/mL时，仍有一定母婴传播风险，可与患者充分沟通后决定是否干预”，缺乏循证医学证据。

三、对《指南》推荐意见10商榷

该《指南》推荐意见10涉及剖宫产，认为“对妊娠期未进行抗病毒阻断、分娩时HBVDNA≥2×10^5IU/mL且存在胎儿窘迫、巨大儿和过期妊娠等情况时，孕妇有可能从剖宫产中获益”。因为胎儿窘迫、巨大儿和过期妊娠等本身就是剖宫产的适应证，可以选择剖宫产，这符合临床实践原则，与分娩时HBVDNA≥2×10^5IU/mL无关。

虽然有报道剖宫产可以减少母婴传播，但更多研究结果显示，剖宫产不能减少母婴传播，目前支持剖宫产能减少母婴传播的证据不足。美国肝病学会、欧洲肝病学会和美国母胎医学会均明确指出，不建议剖宫产来减少HBV母婴传播。

此外，亚太肝病学会、瑞典、印度和我国台湾肝病学会的指南或立场声明均没有建议剖宫产预防HBV母婴传播。因此，不能单纯为了阻断母婴传播而选择剖宫产。

四、对《指南》中“乙型肝炎病毒母婴传播防治流程”图的商榷

1.流程图建议孕妇HBsAg阳性“符合慢性乙型肝炎治疗标准”时，“加用TDF或LdT”，欠妥当，应建议首选TDF，因慢性乙型肝炎患者需要长期治疗，而LdT易发生耐药。

2.流程图中间位置未达到慢性乙型肝炎治疗指征的“HBVDNA≥2×10^5IU/mL且妊娠≥24周”的孕妇，不应用左侧慢性乙型肝炎的路径管理。

3.流程图没有对HBVDNA<2×10^5IU/mL孕妇的管理建议，而这部分孕妇约占70%。

4.流程图未说明在监测中如发现不符合乙型肝炎治疗指征的孕妇管理建议。

5.流程图中“分娩时生物化学、病毒学、影像学评估”下分列“母亲”与“婴儿”，容易误解“婴儿”也需要做这些检查。因此，需要明确是针对HBsAg阳性母亲，对“婴儿”没有必要进行这些检查(特殊情况例外)。

6.分娩时对母亲评估，即使肝功能异常，难以排除由妊娠或分娩诱发，因此不能按“符合慢性乙型肝炎治疗标准”立即开始抗病毒治疗，应只对确诊为慢性乙型肝炎母亲进行抗病毒治疗。

7.婴儿“免疫方案”一栏中，应增加接种最后1针乙型肝炎疫苗后1~5个月检测HBsAg和抗 HBs。

五、对《指南》其他内容的意见

该《指南》全名为“中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)”，查阅国内外指南，极少在题目中使用国家名称。一组研究人员的观点，并不能代表一个国家的观点。因此，《指南》的名称值得商榷。

该《指南》参考文献引用存在一些问题如下:

1.过多引用全文未正式发表的会议摘要。《指南》的75篇参考文献中，14篇属于会议摘要(11篇出自主要作者课题组，其中6篇为全文未发表的国内地区会议摘要)。会议摘要通常未经同行专家严格评议，读者难以查到此类文献;即使查到，因无法获得全文，难以判断其科学性。

2.《指南》某些内容与参考文献内容完全不符。《指南》推荐意见6建议“如果出现ALT持续升高，或≥5×ULN……建议符合CHB抗病毒治疗指征者采用TDF治疗，按照CHB防治指南随访、监测”，引用了参考文献11和参考文献41，但该2篇文献并未提供支持这一建议的证据。

3.引用参考文献时，对某些内容缺乏全面考虑。《指南》推荐意见5中描述“系统评价显示，妊娠期接受(暴露)核苷(酸)类似物的孕妇所生婴儿出生缺陷率为0.66%，低于我国(5.6%)和美国亚特兰大市先天性缺陷计划(2.8%)的出生缺陷率”。事实上，我国人群数据的出生缺陷率包含了所有各种轻重不一的异常情况，与报道的抗病毒治疗后严重婴儿出生缺陷率无可比性。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明周乙华、李彤、庄辉:撰写文章

对《对<中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)>的商榷》一文的回复

刘锦锋、陈天艳、陈耀龙、赵英仁

2011年，美国医学科学院(IOM)对已使用20年的临床实践指南的定义进行了修改，强调指南应基于系统评价证据，平衡不同干预措施利弊，在此基础上形成能够为患者提供最佳保健服务的推荐意见。《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)》(以下简称《指南》)由中华医学会感染病学分会发起，联合感染、肝病、妇产生殖及循证医学等多学科专家，严格遵守IOM对指南的最新定义和《世界卫生组织指南制订手册》的规范和流程，运用证据推荐分级的评估、制订与评价方法(GRADE)，历时近2年完成。《指南》发表后，在巡讲和宣贯过程中，受到相关领域专家及临床医师的积极评价，并逐步应用于临床实践。近期我们也注意到部分专家对指南的某些内容提出商榷和争鸣，我们高度重视并认真听取。本文就周乙华教授等《对<中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)>的商榷》(以下简称《商榷》)一文中提出的问题，遵循学术争鸣原则，逐一予以回复说明，以示对原作者的尊重，也是对《指南》广大读者和使用者负责。

一、对“《指南》总体内容评价”的回复

作者认为《指南》存在两个主要问题:第一，对预防乙型肝炎病毒(HBV)母婴传播部分关键策略缺乏推荐意见；第二，对已经给出推荐意见的部分，存在倾向性引用会议摘要，或引用证据不充分和不恰当。

第一个问题，可归结为“一部指南应该涵盖哪些内容，形成多少推荐意见才恰当?”传统指南的制订，由指南制订专家组，根据有限的文献和经验，按照教科书格式，分流行病学、病因、病理机制、诊断、鉴别诊断、治疗和预后等模块，对内容进行共识完成。看起来系统全面，但可能忽略了指南最重要的功能之一，即针对性地答疑解惑，针对一线临床医师最关注的问题，基于当前可得的最佳证据，提供有价值的答案(推荐意见)。任何一部指南都不可能回答所有的临床问题，只能优选当前最重要、紧迫和需要的。本《指南》的特点之一，就是以临床问题为出发点和导向，通过两轮系统调研及专家讨论，最终遴选出临床实践中最为关注的16个问题，作为形成推荐意见的基础。

其中包括孕期抗病毒阈值、治疗和停药时机等。新生儿接受乙型肝炎疫苗或乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白是预防HBV母婴传播的关键策略，这一点已毋庸置疑，并成为国家免疫策略的重要组成部分，故仅在《指南》背景部分做了相关阐述。对未纳入、反馈较多的问题，《指南》将在未来更新中予以重点关注。

第二个问题，可归结为“纳入指南的临床问题，应该基于什么样的研究证据来回答”。传统指南的制订缺乏循证医学专家的支持，引用文献可能存在不完整、不系统和不全面的情况。

美国医学科学院为避免文献引用不当导致的推荐意见偏颇，特别强调，任何一部指南，都应该尽可能基于系统评价的证据，甚至将这一要求直接写进指南的定义。本《指南》另一个重要特点，就是尽可能使用系统评价证据支撑推荐意见。针对具体临床问题全面检索、筛选国外数据库，检索到112篇相关系统评价和meta分析，经评价后发现仅1篇为最新、高质量系统评价。据此在GRADE中国中心支持下，《指南》工作组新制作了11篇系统评价。在国际上，发表指南的期刊同期也会发表所有支撑该指南的系统评价，但由于我国期刊版面和篇幅所限，无法在同一期将所有系统评价发表，我们将其提前作为会议摘要发表(5篇被欧洲肝病年会收录并作口头发言；4篇被美国肝病年会收录)以便引用。目前我们正将系统评价全文逐步在国内外学术期刊发表。此外，文献中引用会议论文摘要符合当前国际医学期刊的规范和要求，国际上其他组织机构发表的指南也会引用会议论文摘要作为证据。

二、对“《指南》推荐意见2商榷”的回复

本条意见“HBVDNA>2×10^5IU/mL的孕妇，推荐口服抗病毒药物以阻断母婴传播(1B)；1×104IU/mL≤HBVDNA≤2×10^5IU/mL时，可与患者充分沟通后决定是否干预(2C)”，推荐依据是基于指南证据组系统评价(18篇，n=6027)结果:慢性HBV感染孕妇分娩前HBVDNA<10^4、10^4~10^5、10^5~10^6、10^6~10^7、10^7~10^8、≥10^8IU/mL时，母婴传播率分别为0、0.88%、1.15%、4.81%、10.04%和18.8%。分娩前HBVDNA≥10^6IU/mL时，母婴传播风险显著高于HBVDNA<1×10^6IU/mL的孕妇，循证医学证据表明，HBVDNA≥1×10^6IU/mL为最佳的干预阈值。目前我国HBV感染人数仍为全球首位，庄辉院士曾提出每年仍有15万新生儿感染HBV。为最大限度阻断母婴传播，参考《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》草案，并与《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》专家组就该问题进行商讨，最终确定干预阈值为“>2×10^5IU/mL”。

HBVDNA为104~10^5IU/mL的孕妇母婴传播率仍有0.88%。对有家族史、首胎感染史者，结合世界卫生组织(WHO)2030年消除HBV感染威胁的目标，基于临床的个体化原则，本指南给出了弱推荐。

三、对“《指南》推荐意见10商榷”的回复

《指南》推荐依据中已明确说明:“在妊娠期密切监测和有效抗病毒干预后，分娩方式不影响HBV母婴传播”，不推荐“以阻断母婴传播为目的选择剖宫产”。但极小部分孕妇产前才发现是高病毒载量状态，系统评价显示，剖宫产可降低这部分特殊高危人群母婴传播的风险(RR=0.41，95%, CI:0.25~0.67，P<0.01)。为防止过度剖宫产，综合指南专家组妇产科专家建议，在推荐意见中加入了“胎儿窘迫、巨大儿和过期妊娠等”限定。

四、对“乙型肝炎病毒母婴传播防治流程图的商榷”的回复

1.对“‘加用TDF或LdT’，欠妥当，应建议首选TDF”的回复:在指南制订中，药物选择需同时考虑其安全性、有效性、经济学以及具体临床使用现状。替比夫定(LdT)虽因耐药等问题已不是一线推荐抗病毒药物，却是美国食品药品管理局(FDA)最早批准的妊娠B级抗病毒药物，尤其在中国批准上市时间较富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)早7年。LdT为目前孕期研究文献最多、短期安全性评估最充分、唯一有产后5年安全性评估结果的药物，本指南仍给予了推荐。

2.对“未达到慢性乙型肝炎治疗指征的‘HBVDNA>2×10^5IU/mL且妊娠≥24周’”的孕妇，不应该用左侧慢性乙型肝炎的路径管理”的回复:“符合慢性乙型肝炎治疗指征”和“HBVDNA>2×10^5IU/mL且妊娠≥24周”虽为2部分人群，指南专家组共识会上建议参照“慢性乙型肝炎”随访，流程图中为简明表示进行了合并。将来在指南更新时也会根据使用反馈，讨论何种流程更符合临床实践。

3.对“未说明在监测中如发现不符合乙型肝炎治疗指征的孕妇管理建议”的回复:对“不符合慢性乙型肝炎治疗的孕妇”在流程图右侧，根据病毒、孕周已给出了干预、监测的流程。4.对“分娩时评估下分列‘母亲’与‘婴儿’，容易误解‘婴儿’也需要做这些检查”的回复:出生后“婴儿”与妊娠期“胎儿”不存在混淆问题，同样基于流程图简明性的特点，定稿会时专家组建议去掉冗繁的“时间节点分割符”。

5.对“分娩时即使肝功能异常，难以排除由妊娠或分娩诱发，因此不能按‘符合慢性乙型肝炎治疗标准’立即开始抗病毒治疗”的回复:流程图中明确显示分娩时评估包括“肝生物化学、病毒学及影像学”等指标，并非只根据肝功能生物化学指标确定是否抗病毒治疗。在《指南》推荐依据中对“肝炎活动”也进行了阐述。

6.对“婴儿‘免疫方案’一栏中，应增加接种最后1针乙型肝炎疫苗后1~5个月检测HBsAg和抗HBs”的回复:该问题中“1~5个月”有误，应为“1~6个月”。抗HBs检测可以确定疫苗应答已成为共识，本指南推荐最后1针疫苗后1~6个月检测HBsAg和/或HBVDNA明确是否发生母婴传播，兼顾了2个问题。

五、对“《指南》其他内容的意见”的回复

(一)对指南冠名“中国”的回复

名称中冠以“中国”二字的指南及共识超过500部，这在中华医学会牵头制订和发表的指南中并非少数，如《中国成人乙型肝炎免疫预防技术指南》[13]、《绝经管理与绝经激素治疗中国指南(2018)》[14]。冠以“中国”并非代表国家或政府，而是强调指南或共识是针对中国人群。本《指南》由中华医学会感染病学分会发布，指南专家组成员由感染、肝病、妇产、生殖及循证医学专家构成，符合指南要求的权威性和代表性。

(二)对“该《指南》参考文献引用存在一些问题”的回复

1.对“推荐意见6建议‘如果出现ALT持续升高，或≥5×ULN时……建议符合CHB抗病毒治疗指征者采用TDF治疗，按照CHB防治指南随访、监测’，引用了参考文献11和41，但该2篇文献并未提供支持这一建议的证据。”的回复:HBV感染者孕期肝功能异常在临床上因不同孕期、肝功能异常程度、肝功能基础状况等非常复杂。因伦理原因无随机对照临床试验提供依据，系统检索后无足够研究制作系统评价，所以这一条推荐意见由《指南》专家组以共识呈现:参考慢性乙型肝炎防治指南，按照慢性乙型肝炎患者进行随访。此处参考文献为2017年欧洲肝病学会(EASL)“乙型肝炎病毒感染临床实践指南”和中国《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》。

2.对“推荐意见5中‘系统评价……婴儿出生缺陷率为0.66%，低于我国(5.6%)和美国亚特兰大市先天性缺陷计划(2.8%)的出生缺陷率’。事实上，我国人群数据的出生缺陷率包含了所有各种轻重不一的异常情况，与报道的抗病毒治疗后严重婴儿出生缺陷率无可比性”的回复:评估抗病毒药物安全性的临床研究并非只报告所生婴儿的严重缺陷，而是包含了不同级别不良事件及实验室检测异常，并且在心理层面，抗病毒干预(暴露)的孕产妇，报告出生缺陷的倾向性显然高于未服药的孕产妇。临床研究的样本量一则远小于大数据监测，二则研究对象有严格的入组标准，这可能是造成系统评价率与大数据监测结果存在差异的原因。此外临床研究中出生缺陷的监测时程与大数据监测的差异也可能引起不同。但我国基于医院的出生缺陷监测和美国亚特兰大市先天性缺陷计划是国内外临床研究、药物安全性评估认可的重要参照。

感谢读者对于《指南》的关注。在出刊之日已发现流程图最右侧“HBVDNA≥2×10^5IU/mL或(和)妊娠<24周”应为“HBVDNA≤2×10^5IU/mL或(和)妊娠<24周”、参考文献41不符的问题，已及时联系期刊编辑部，进行勘误，再次感谢《商榷》作者的纠正。

在中国，要制订一部高质量的循证指南绝非易事。一方面，专家要克服保守态度，转变传统观念，深入学习、理解和掌握指南制订方法学；另一方面，要严把质量关，避免引用证据可能带来的偏倚，防范参与人员潜在的利益冲突。现阶段，我国主要的医疗药物和医疗器械多依赖进口，大部分临床诊断和治疗标准也多源于国外，严格按照国际循证指南的要求和流程，基于我国临床一线医师的问题，全面评价当前可得的证据，形成符合我国临床实践的本土指南，既是每一位中国指南制订者的责任，也是未来中国指南发展的方向。《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)》，经过来自全国26个省市近300名临床医师的参与，历时21个月，严格筛选4万余篇文献制作11篇系统评价，最终整合形成了13条适合我国HBV母婴传播的循证防控建议，这些努力和付出，让该《指南》在探索中国本土高质量临床诊疗规范的道路上，向前迈出了坚实的一步。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明: 刘锦锋、陈天艳:起草文章；陈耀龙、赵英仁:起草文章；对文章的知识性内容作批评性审阅

实事求是是科学工作者的美德---兼复赵英仁、陈耀龙教授的回复

李彤、崔富强、周乙华、向宽辉、庄辉

2019年7月，《中华传染病杂志》第37卷第7期发表了《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南2019年版》(以下简称《指南》)。近期，周乙华等发表了《对(中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南2019年版>的商榷》一文(以下简称《商榷》)。同期，《指南》主要作者发表了《对<对《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南2019年版》的商榷>一文的回复》(以下简称《回复》。作为读者和作者，我们非常感谢学术期刊能提供这种公开、公正讨论学术问题的平台和机会，也非常感谢《指南》的作者及时回复读者的关切。我们从本次学术讨论和

交流中获益匪浅，也更加意识到对待学术问题应该科学严谨、实事求是，对广大读者、作者、医务工作者和患者负责。因此，我们认真学习了《指南》和《回复》二文，发现《回复》一文中存在笔误。例如在《指南》原文中，多处建议对血清HBV DNA≥2×10^5IU/mL的孕妇进行抗病毒预防。但在《回复》中，作者将《指南》原推荐意见2改为"HBV DNA＞2×10^5IU/mL的孕妇，推荐口服抗病毒药物以阻断母婴传播(1B)；1×10^4≤HBV DNA≤2×10^5IUmL时，可与患者充分沟通后决定是否干预(2C)"，这与《指南》原推荐意见2:"HBV DNA≥2×10^5IU/mL的孕妇，推荐口服抗病毒药物以阻断母婴传播(1B)；1×10^4≤HBV DNA＜2×10^5IUmL时，可与患者充分沟通后决定是否干预(2C)"的表述完全不同。

值得指出的是，作者根据2017年欧洲肝病学会指南、2018年美国肝病学会指南和我国《慢性乙型肝炎防治指南2019年版》关于抗病毒预防HBV母婴传播的孕妇HBV DNA阈值，写道:该三个指南均推荐"HBV DNA＞2×10^5IU/mL的孕妇口服抗病毒药物进行阻断"。

但事实是，欧洲肝病学会和美国肝病学会的指南

，均建议，孕妇HBV DNA＞2×10^5IU/mL时应用抗病毒药物预防。2018年美国肝病学会指南还明确指出，以HBV DNA＞2×10^5IU/mL为治疗阈值是保守的，且强烈建议HBV DNA≤2×10^5IU/mL无需抗病毒治疗。我国《慢性乙型肝炎防治指南2019年版》也只建议给HBV DNA＞2×10^5IU/mL孕妇进行抗病毒预防，并未如《指南》原文中所说的均推荐HBV DNA≥2×10^5IU/mL的孕妇口服抗病毒药物进行阻断"。

作者在《回复》中还写道:"为最大限度阻断母婴传播，参考《慢性乙型肝炎防治指南2019年版》草案，并与《慢性乙型肝炎防治指南2019年版》指南专家组就该问题进行商讨，最终确定干预阈值为HBV DNA＞2×10^5IU/mL。但实际上《指南》原文推荐

的干预阈值是HBV DNA≥2×10^5IU/mL不是HBV DNA＞2×10^5IU/mL。

此外，崔富强、庄辉以及其他一些专家组成员均未与《指南》作者就此问题进行过商讨，相反，曾对《指南》提出过不同意见，但未被作者采纳。而且在《指南》发表时(2019年7月)，《慢性乙型肝炎防治指南2019年版》的草案尚未形成，怎能如《回复》作者所写:"经与《慢性乙型肝炎防治指南2019年版》指南专家组就该问题进行商讨，最终确定干预阈值为HBV DNA＞2×10^5IU/mL"？

实事求是是科学工作者的美德。任何科学工作者均可能会有这样那样的疏忽，关键是有错误时要正确面对。特别是当自己的文章关系到千百万名患者的健康和生命时，更应该要有对读者和患者高度负责的态度，及早公开修正，以免误导读者、患者和医务工作者。