美国19年上市头孢地尔cefiderocol对产金属酶的大肠杆菌CRE效果如何？
FDA委员会推荐新型抗生素用于复杂性尿路感染！
导读
10月16日，美国食品和药物管理局（FDA）抗菌药物咨询委员会以14：2的投票，推荐批准cefiderocol（头孢地尔）冻干粉用于治疗复杂性尿路感染（cUTI），包括革兰氏阴性菌引起的肾盂肾炎。
相关背景cefiderocol是一种新型铁载体头孢菌素，通过与三价铁结合，穿透革兰氏阴性菌的细胞外膜。随后，cefiderocol通过细菌铁转运蛋白主动运输到细胞，使其在周质空间（外膜与细胞壁之间的狭窄空间）的浓度更高，并与受体结合，从而抑制细菌细胞壁的合成。
图1 Cefiderocol结构式（图源：User:Edgar181 [Public domain]）
用法用量：针对复杂性尿路感染，建议静脉滴注2 g/8小时，3小时内输注完毕，并根据肾功能变化调整剂量，治疗疗程为7-14天。
证据支持
FDA委员会在审议了三项研究数据后，通过了这项表决，其中一项关键性试验是关于cUTI的研究。这是一项在15个国家/地区的67家医院进行的2期非劣效性试验（检验一种药物是否不劣于另一种药物的试验），共纳入452例诊断为伴或不伴肾盂肾炎或急性单纯性肾盂肾炎的cUTI患者。
受试者被随机分为cefiderocol组（300例）和亚胺培南-西司他丁组（148例），每8小时接受对应药物治疗，持续7-14天。其中，cefiderocol组252例患者和亚胺培南-西司他丁组119例患者具有符合条件的革兰氏阴性尿路致病菌，并在治疗结束7天后被纳入临床和微生物学结果复合终点分析。
《Clinical Infectious Diseases》2019年11月发表，题：头孢地尔对临床分离重要革兰氏阴性菌的体外活性
抗生素耐药的病原体快速传播已经成为一个重大公共卫生问题，世界卫生组织已将耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌指定为高优先级病原体，迫切需要新的抗菌药。最近，几种新的抗菌药，如头孢他啶-他唑巴坦，头孢噻肟-他唑巴坦等已经被批准，新的β-内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂药物仅能抑制某些丝氨酸-碳青霉烯酶，如KPC、OXA，而不能抑制金属酶，如NDM。
头孢地尔是一种正在开发的新型铁载体头孢菌素，因其利用活性铁转运蛋白进行渗透的独特方式以及其对所有类别的碳青霉烯酶的高度稳定性，而对革兰氏阴性菌，包括几乎所有肠杆菌科细菌和非发酵菌有抗菌活性。
缺铁条件下最小抑菌浓度的测定：头孢地尔模拟天然铁载体分子的作用，在感染部位与铁离子形成螯合物，然后与嵌入细菌外膜的铁转运蛋白结合。在急性感染期间发生的缺铁条件下，天然细菌铁转运蛋白上调。因此，在测定这种抗生素的体外活性时需要考虑铁的浓度。
为了测试铁载体抗生素的体外活性，CLSI已经批准使用去铁的CAMHB来测定头孢地尔的MIC。通过阳离子结合树脂从MH肉汤中去除所有阳离子，然后补充Mg2+，Ca2+和Zn2+来制备培养基。基于这种方法检测MIC，头孢地尔的临时敏感、中间和耐药折点分别为4、8和16μg/mL，已被CLSI批准用于肠杆菌科、铜绿假单胞菌、鲍曼假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌。
在多国研究中头孢地尔对临床分离株的抗菌活性:头孢地尔的体外活性已经在小型独立监测的和大规模的多国监测中进行了研究。SIDERO-WT项目，3项连续多国监测研究在2014-2015年检测了9205株革兰氏阴性细菌临床分离株，2015-2016年8954株，2016-2017年10470株。这些分离株是从北美和欧洲大约100家医院随机收集的。结果显示，对于肠杆菌科，大肠杆菌、克雷伯菌属、柠檬酸杆菌属、肠杆菌属和沙雷氏菌属，MIC90为0.25~1μg/mL。对于非发酵菌，铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌和嗜麦芽假单胞菌的MIC90范围为0.03~1μg/mL，对鲍曼不动杆菌的MIC90为1~4μg/mL。这些结果表明头孢地尔对多种革兰氏阴性细菌有很强的抗菌活性。此外，对研究中美罗培南不敏感分离株的亚群进行分析表明，在美罗培南耐药的情况下，头孢地尔的MIC没有明显增加。
图1 肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌的MIC分布情况
SIEDERO-CR项目在2014至2016年间从52个国家(北美、南美、欧洲、亚太地区和非洲)收集了碳青霉烯不敏感的肠杆菌科细菌、多药耐药鲍曼不动杆菌、多药耐药铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌。研究表明，头孢地尔在≤4μg/mL时对这些菌株的生长抑制率为96.2%.
头孢地尔的体外活性已经在一项多国随机2期临床研究中得到证实，该研究纳入了患有复杂尿路感染的患者和小部分患有急性非复杂性肾盂肾炎的患者。大多数致病菌是肠杆菌科细菌，少数为铜绿假单胞菌。几乎所有分离株MIC90≤4μg/mL，只有少数肺炎克雷伯菌的MIC为8μg/mL，这表明尿路感染的临床相关病原体对头孢地尔敏感率很高。
对产碳青霉烯酶菌株的抗菌活性：SIDRO-CR-2014-2016研究中分离株碳青霉烯酶生产概况的调查显示，碳青霉烯酶在地区和国家之间存在一些差异。头孢地尔对每一种产生碳青霉烯酶的生物体都具有很强的活性，无论细菌种类和碳青霉烯酶类型(A类，如KPC, GES；B类，如VIM，NDM和IMP；D类，如OXA-23，-24/40，-48和-58)，其MIC90值为0.5-8μg/ml。头孢地尔对多种含有碳青霉烯酶的病原体有作用可能是因为其独特的作用方式。
图2 头孢地尔对产不同β-内酰胺酶细菌的体外抑菌活性
耐药机制：SIEDERO-WT中，观察到头孢地尔不敏感分离株的比例很低，2014-2015年为0.4%；2015-2016年为0.6%；2016-2017年为0.7%。全部161株耐药菌株中，鲍曼不动杆菌最多（n=127），其次是肠杆菌科(n=28）。对来自SIEDERO-WT-2014和SIEDERO-CR的111株耐药菌全基因组序列分析表明，最常见的分离株是57株产PER鲍曼不动杆菌(在俄罗斯[n=33]和土耳其[n=12]最常见)和25株产NDM的肠杆菌科细菌(8株来自危地马拉，5株来自土耳其)。有趣的是，这些菌株只出现在特定的国家。
进一步的研究表明，在β-内酰胺酶抑制剂存在的情况下，头孢地尔耐药可以逆转。在产生NDM的肠杆菌科细菌中，升高的头孢地尔MIC在金属-β-内酰胺酶抑制剂存在的情况下不会降低，但是当金属和丝氨酸-β-内酰胺酶同时被抑制时，MIC会降低。这表明，NDM和一些丝氨酸-β-内酰胺酶的同时产生也可能导致头孢地尔耐药。
对于所有非产NDM/VIM菌，主要是产生PERs的鲍曼不动杆菌，头孢地尔耐药性可通过添加阿维巴坦来抑制。然而，头孢地尔对其他产生PER的细菌的MIC90 为1μg/mL，这表明PER表达本身可能不是其耐药的原因。从这些结果来看，临床分离株对头孢地尔的耐药性主要是由于产生β-内酰胺酶，而PER和NDM可能是其耐药的重要因素，尽管NDM或PER单独产生可能不足以引耐药。
头孢地尔对碳青霉烯敏感和耐药的革兰氏阴性菌均有较强的抗菌活性，几乎与碳青霉烯酶的类型无关。头孢地尔对革兰氏阴性菌的活性较强可能是由于通过铁转运通道的快速渗透和对丝氨酸和金属碳青霉烯酶的高度稳定性。正在进行的SIDERO-WT和SIDERO-CR研究将继续监测全球头孢地尔的耐药情况。
