淋巴瘤流行病学和目前治疗概述

淋巴瘤（也称为恶性淋巴瘤）是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，主要表现为无痛性淋巴结肿大、肝脾肿大，全身组织器官均可受累，伴发热、盗汗、消瘦、瘙痒等全身症状。按照瘤细胞的不同，淋巴瘤可分为非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL）两类。在我国，淋巴瘤是最常见的十大肿瘤之一。数据显示，中国淋巴瘤的发病率为2.9/10万（男性3.4/10万，女性2.3/10万）^[1]。其中，非霍奇金淋巴瘤在我国淋巴瘤患者中的占比达87.69%^[2]。

弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常见的NHL亚型，约占所有非霍奇金淋巴瘤的30~35%^[3]。DLBCL属于侵袭性淋巴瘤，发病年龄范围很广，平均发病年龄70岁，但亦可见于儿童；男性患者多于女性。

对DLBCL的一线治疗通常包括一种含有利妥昔单抗的蒽环类药物。一线治疗中RCHOP治疗（利妥昔单抗、环磷酰胺、多索霉素、长春新碱和泼尼松）的ORR和CR分别约为80%和50%。然而，RCHOP治疗后大约有三分之一的患者出现难治或复发。

对于那些在接受一线治疗后复发的DLBCL患者，大约40%的患者可以通过额外的化疗获得第二次缓解。对于年轻和合适的患者，二线治疗的目标是获得缓解从而使患者有资格进行自体干细胞移植（ASCT）。这种二线治疗的标准包括利妥昔单抗和联合化疗，如RICE（利妥昔单抗、异丙胺、卡铂和依托泊苷）和RDHAP（利妥昔单抗、地塞米松、西塔拉宾和顺铂）。接受二线治疗缓解且符合移植要求的患者可接受高剂量化疗和ASCT。这一组合对大约一半的移植患者是有疗效的。预测ASCT结果的一个主要因素是病人对二线化疗的反应，二线治疗获得CR的患者通过移植治愈的机会更大，而取得PR和SD的患者移植成功率较低。

ASCT失败的病人预后很差，没有治疗方案。大多数二线化疗的病人由于化疗难治、年龄或诸如心脏、肺、肝脏或肾脏疾病等并发症，无法接受ASCT。无法移植的病人也没有可用的治疗方案。

因此，复发/难治性DLBCL人群尚存在未满足的医疗需求，迫切需要新的治疗方法。

原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（Primary Mediastinal B-cell Lymphoma，PMBCL）属DLBCL的一种亚型，约占被诊断为DLBCL的患者的3%，发生于纵隔，目前被认为是胸腺B细胞起源，有其独特的临床、免疫表型以及基因学特征。30~40岁高发，多见于女性。

滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma，FL）是最常见的惰性（慢生长）非霍奇金淋巴瘤，约占所有NHL的20%到30%。一些FL患者会通过组织学改变而转化为DLBCL，即转化型滤泡性淋巴瘤（TFL），这是一种更具侵袭性和不良结果的非霍奇金淋巴瘤。

对PMBCL的初步治疗通常包括利妥昔单抗联用蒽环类药物（放疗可能并用）。对TFL的最初治疗方法受FL早期治疗的影响，但通常也包括利妥昔单抗联用蒽环类药物治疗。

目前，复发/难治的PMBCL和TFL的治疗方案类似于DLBCL。但相比DLBCL患者而言，这些化疗难治/复发患者的预后相似或更差。

因此，这些复发/难治的侵袭性NHL（DLBCL、PMBCL和TFL）患者人群尚存在未满足的医疗需求，迫切需要新的治疗方法。

细胞免疫治疗是一种被动免疫治疗，是肿瘤生物治疗的重要方式之一，通过采集人体免疫细胞，然后经过体外培养、活化、基因修饰使得免疫细胞的数目增多、靶向杀伤能力增强，将免疫细胞再回输入患者体内，以直接杀伤或激发机体免疫反应杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞等，从而达到治疗的目的。细胞免疫治疗对已无法进行手术治疗、不适用于放疗或经多周期化疗后仍出现严重的骨髓抑制、化疗耐药或不能耐受等情况的晚期恶性肿瘤患者疗效确切、相对安全，并能有效改善和提高患者的生存质量，延长生存期。

近年来，临床研究最多的细胞免疫治疗是CAR-T细胞（Chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受体T细胞）治疗。CAR-T细胞治疗是对患者的T细胞通过体外基因修饰进行改造，加上肿瘤特异性的鼠源嵌合抗原受体CAR，使修饰后的T细胞能够靶向识别患者体内的肿瘤细胞并对肿瘤细胞进行攻击，从而起到治疗肿瘤的目的。CAR-T细胞治疗最大优势在于抗肿瘤作用的发挥不依赖于主要组织相容性复合物（MHC）分子，以及肿瘤抗原靶标的选择不局限于蛋白质^[4]。正常T细胞的活化有赖于双信号系统共同作用：第一信号是T细胞表面受体（TCR）与I类、II类主要组织相容性复合物MHC结合，第二信号是主要由抗原递呈细胞上的B7家族分子与其在T细胞上的配体CD28相结合产生的协同刺激信号（即B7/CD28协同刺激信号）。CAR-T细胞是利用基因工程方法，将可识别抗原的scFv与间隔区、跨膜基序和T细胞的活化基序等结合为一体的产物。利用该融合基因修饰的T细胞，既能够特异性识别并结合肿瘤抗原，又具备T细胞自我更新和杀伤能力，可不受肿瘤局部微环境免疫抑制并以非MHC依赖性的方式特异性杀伤肿瘤细胞^[5]。

CD19分子可以作为白血病和淋巴瘤的一个新治疗靶点。CD19分子属于免疫球蛋白超家族，为细胞表面信号传导复合体的一个组分，通过B细胞受体调节信号传导。CD19在不同分化阶段的B淋巴细胞表面均有特异性表达，95%以上的B细胞淋巴瘤和B细胞白血病均表达CD19，但CD19分子在多能造血干细胞和非B细胞表面并不表达，因此，CD19可作为CAR-T治疗理想的靶点。将可识别CD19的单链抗体可变区基因序列与淋巴细胞活化信号分子序列拼接后，转染至T细胞中，即可形成能够特异性攻击CD19阳性B细胞恶性肿瘤的CAR-T细胞，从而在机体内清除表达靶抗原阳性的肿瘤细胞。

临床前研究发现，特异性靶向CD19的CAR-T细胞能够裂解多种CD19+肿瘤细胞系以及原代白血病细胞；通过尾静脉注射后，第一代CAR-T细胞在SCID-Beige小鼠白血病模型中也表现出明显的抗肿瘤作用^[6]。由于B细胞白血病细胞通常不表达T细胞共刺激分子配体^[7]，因此，在CAR的信号域引入CD28^[8]或4-1BB^[9]的胞内区，即第二代CAR-T细胞，能够有效提高在小鼠肿瘤模型中的治疗作用。基于这些研究成果，2011年，斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的研究团队发起了第一个临床试验，其中含1例成人r/r ALL，通过环磷酰胺预处理后输入含CD28的第二代CAR-T细胞，患者达到CR，并在治疗8周后进行了骨髓移植^[7]。在2016年的ASCO会议上，MSKCC的Jae Hong Park等人报道了CAR-T细胞治疗46例成人r/r ALL的临床试验结果。在接受CAR T细胞输注时，46名患者接受了治疗，其中21名患者微小病变残留（minimal resudual disease, MRD）阳性，预处理后再回输19-28z CAR-T细胞，CR和最小残留病变CR（MRD-CR）率分别为91％和71％；另外25名患者有形态学未缓解（骨髓中≥5%的原始/幼稚淋巴细胞），预处理再回输19-28z CAR-T细胞后，分别为75％和65％，CR和最小残留病变CR（MRD-CR）率分别为91％和71％^[10]。

在一项采用4-1BB-CAR-T进行的临床试验中，接受CAR-T治疗后，26名可评估的ALL患者中，有24例达到了CR，CR率达到92%。进一步分析表明，12名接受环磷酰胺预处理的患者中，有10名达到了CR；另有14名接受环磷酰胺和氟达拉滨预处理的患者中，全部达到了CR^[11]。

2017年，美国FDA已经批准两款CAR-T细胞药物上市，分别为诺华公司的Kymriah^[12]和凯特公司的Yescarta^[13]，上述两种细胞药物的适应症分别为儿童和青年r/r ALL和r/r B-NHL。临床研究表明，这两款药物用于治疗CD19阳性的B细胞恶性血液肿瘤是安全和有效的。前者治疗r/r B-ALL在3个月时总体缓解率为81%^[14]；后者治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）临床试验中客观应答率为82%，完全缓解率为54%^[15]。

CAR-T细胞治疗已成为当前细胞治疗领域的焦点，极有可能彻底改变包括ALL在内的多种血液系统恶性肿瘤的治疗现状，甚至被认为是肿瘤治疗领域最有可能治愈癌症的方法。美国是全球最早开启CAR-T细胞治疗试验的国家，我国于2013年开始临床注册进行CAR-T试验，且临床试验数量逐年递增，目前已成为全球第二大开展CAR-T细胞临床试验的国家。虽然我国的CAR-T细胞治疗起步较晚，但后期发展迅速，有望实现“弯道超车”全面赶超欧美等发达国家，为实现“健康中国”的战略目标贡献力量。