蔡修宇教授谈免疫治疗标志物与篮子试验

蔡修宇教授谈免疫治疗标志物与篮子试验

 肿瘤资讯 昨天

转自：良医汇-肿瘤医生APP

2019年4月14日，“第三届长征疑难肿瘤论坛”在上海国家会展中心洲际酒店隆重召开。本次论坛邀请了全国疑难肿瘤诊治领域专家，围绕新理论、新技术和新药物在疑难肿瘤领域的实际应用，呈现了疑难肿瘤领域最新且改变临床实践的知识与技能。会后【肿瘤资讯】采访到中山大学肿瘤防治中心的蔡修宇教授，就有关免疫治疗生物标记物的研究进展、篮子试验的概念及其对肿瘤免疫治疗的影响进行了分享。

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蔡修宇教授：免疫治疗是一种新兴的治疗方式，我个人将免疫治疗疗效预测的标志物分为2类。第一类是针对肿瘤本身的标志物，主要代表为PD-L1，基于KEYNOTE-024研究结果，PD-L1表达≥50%的驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌患者，一线使用帕博利珠单抗单药治疗优于化疗。2018年公布的KEYNOTE-042研究是一项非劣效性研究，结果表明PD-L1表达介于1%～49%时，免疫治疗疗效不逊于化疗。基于KEYNOTE-042研究结果，就在本月12号，美国FDA批准了帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达≥1%、EGFR突变阴性且ALK阴性的晚期非小细胞肺癌。这意味着部分不耐受化疗或不接受化疗的患者可选用抗PD-1单药治疗。如果患者PS状况较好，基于KEYNOTE-189研究，可选择化疗联合帕博利珠单抗治疗。所以PD-L1的表达是基于肿瘤本身的预测免疫治疗疗效的标志物，但目前PD-L1本身仍存在一些问题：第一，不同PD-1抗体的伴随诊断中采用的检测抗体并不一致，如帕博利珠单抗伴随诊断采用的是22C3抗体，atezolizumab采用的 SP142抗体。不同抗体PD-L1的检测结果有差别，22C3阳性率较高，SP142阳性率相对较低。第二，肿瘤无论是时间还是空间均具有异质性，因此活检部位不同，原发灶与转移灶之间，前期治疗的不同都可能影响PD-L1表达的动态变化，单次活检不能反映肿瘤的全貌。第三，肺癌研究数据显示，14.5%的PD-L1表达阴性患者免疫治疗仍然有效，意味着PD-L1的表达虽可将免疫治疗有效人群筛选出来，但这并不绝对意味着所有PD-L1阴性患者对免疫治疗均无效，因此PD-L1检测存在局限性。

针对肿瘤本身的另一个免疫治疗疗效预测标志物是肿瘤突变负荷（TMB），关于TMB现在也有很多争议。第一，CheckMate-026研究以PD-L1＞5%为筛选临界值时得出了阴性结果，进一步分析发现，采用TMB可较好地预测免疫治疗疗效，即TMB＞10 mut/Mb的肺癌患者接受免疫治疗的疗效优于化疗，但后续公布的数据还显示TMB＜10mut/Mb的患者接受免疫治疗的疗效也优于化疗，这意味着TMB可能不是预测因素，而是预后因素，这需要进一步验证，期待CheckMate-227研究结果。第二，CheckMate-026研究中以TMB为变量，的确可将无进展生存（PFS）曲线分开，但并不能将总生存时间（OS）曲线分开，所以高TMB能否转化成OS获益，还有待进一步确认。

针对肿瘤本身的第三个免疫治疗疗效预测标志物是dMMR/MSI-H，也是美国FDA批准的标志物，是泛瘤种免疫治疗标志物，只要存在dMMR/MSI-H，无论哪类肿瘤都适用帕博利珠单抗免疫治疗。在其他针对肿瘤本身的标志物中，研究比较多的还有肿瘤新生抗原，但最终结果仍需等待。

第二类免疫治疗疗效预测的标志物是针对肿瘤微环境的标志物，目前尚无相关标志物获美国FDA批准，均在研究中,包括TCR/BCR检测，它是免疫微环境的测序；免疫分型检测，包括TIL和细胞因子，前者是肿瘤中浸润的T淋巴细胞数量，后者是炎症因子，如白介素等；血液微环境中研究较多的有bTMB，也可将生存曲线分开，但如何确定动态的界值是未来研究方向。中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队在bTMB的研究中也是作出了很大的贡献，他们的研究结果发表在JAMA Oncology杂志上。同时王洁教授团队也证实，肿瘤存在DDR（DNA损害修复）通路共突变时预后较好，其实dMMR/MSI-H、POLE、BRCA改变均属于DDR通路中的改变，所以DDR通路作为预测免疫治疗的疗效标志物也是研究方向；另一个很重要的免疫微环境标志物是肠道菌群，它反映的是机体的整体免疫状况，因为免疫治疗通常是在机体整体功能与免疫功能比较健全时才能更好地发挥治疗作用，而肠道菌群可以衡量机体的免疫状态是否能够胜任免疫治疗。

我个人认为，免疫治疗药物是锦上添花的药物，免疫治疗的疗效跟患者的自身免疫治疗状况相关，免疫治疗的研究目前也是从晚期后线治疗开展到新辅助和辅助治疗，并取得很好的疗效。

蔡修宇教授：第三届长征疑难肿瘤论坛中很重要的内容之一就是篮子试验，篮子试验类似于中国人说的异病同治，最具代表性的就是曲妥珠单抗（赫赛汀）从最初用于HER2阳性乳腺癌的治疗，到后来经过TOGA研究证实对HER2阳性胃癌也有较好疗效而写入指南，成为异病同治的经典。异病同治的类似案例在临床实践中时有发生，但如何将这些案例通过临床研究得出明确的结论，并将其以指南或共识的方式进行推广与应用，这个过程非常困难。篮子试验设计初衷是不论什么瘤种，如果检测出同一阳性标志物，经单臂治疗研究证实客观反应率较好，后续就会进行随机对照研究。但问题在于这种病例通常数量很少，因此对统计学、临床管理、伦理要求等都有很大挑战，需要多方的协调与支持。在免疫治疗方面，目前最经典的篮子试验就是有关dMMR/MSI-H肿瘤的研究，其研究结果发表在《新英格兰医学杂志》，美国FDA也是基于该研究批准dMMR/MSI-H肿瘤都可以选择帕博利珠单抗治疗。

如上所述，篮子试验需要面对许多挑战，在临床中跨适应证治疗不可避免，因为极晚期的肿瘤按照常规治疗效果一定不好。因此需要监管部门、患者理解这一问题并有相应的法律法规解决这一问题，将不规范治疗与个体化治疗区分开，这样才能方便临床医师更好地进行相关的治疗研究工作。只有通过不断地磨合与探索，才能真正解决肿瘤患者的治疗需求。

蔡修宇教授：篮子试验最早是按照靶向治疗设计的一种研究形式，但在免疫治疗时代，仍然非常需要篮子试验，因为免疫治疗疗效预测的分子标志物研究非常不透彻，如上所述，PD-L1检测只适用于帕博利珠单抗，其他免疫治疗的使用并非基于PD-L1表达，所以是否所有抗PD-1治疗都需检测PD-L1是仍待回答的问题，此外，TMB不能预测总生存时间（OS），它作为预后因素可能更合适，即TMB高的患者本身预后较好，这也是急待证实的问题。现有结果已充分表明，免疫治疗对黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、肾癌等多个瘤种均有效，如何发现像dMMR/MSI-H这样的泛瘤种标志物是临床急待解决的问题，这样才可以鉴定更多适用免疫治疗的患者，这实际上也是一种篮子试验，是未来的研究方向。如果持续无法找到治疗有效的筛选标志物时，还可以考虑另外一种思路，即把可能出现免疫治疗高毒性反应的患者筛选出来，如现在认为免疫治疗超进展的患者，可能存在MDM2、MDM4、DNMT3A、11q13、CCND1、FGF19、FGF4基因改变的患者，这种泛瘤种筛查高毒性反应患者的研究也是一种篮子试验，我们正在进行相关研究，希望能给临床医生带来启示，给患者带来获益，大家有适合的患者也可以跟我们联系。

                                                                                                                                               责任编辑：Zack