对3升袋中全合一营养液分层现象的分析

编者按：

      前发过帖子：为什么临床医生在治疗中“我行我素”？！除了临床形成了自成体系的科学发展路径之外，后续跟进的临床药学分支，及临床药剂学更小分支学科，研究发展滞后，是一个重要原因。
     为了完成《丙氨酰谷氨酰胺注射液临床药剂学（微量元素电解质专项）调研》（第三部分），调研肠外营养的输液稳定性方面中各种论点，理清药学人员与临床医生在丙氨酸谷氨酰胺在应用中的学术争论，进一步促进医药护共融联合，特查找出本人2003年的1 例调研报告：“对3升袋中全合一营养液分层现象的分析”【1】。此文曾在"浙江省继续医学教育教材,《药物制剂与临床》,（项目编号：2006-13-003）第一节  概  述,中记录，又在”2003年浙江省医学会药理分会交流论文，（2003年9月，63页）“；2014浙江省医院药学会议论文集，132页（提要）交流，但没有上网发布，他人无法阅读分享，今天发布供讨论交流。

     又检索了近年学术进展，获取了一文很有价值的研究文献【2】，刚刚发表于2018年。本人点评：此文从药学基础理论上分析为什么丙氨酰谷氨酰胺注射液说明书推荐了复方氨基酸注射液作为稀释溶媒，从保证输液给药体系的稳定性角度，和促使正氮平衡方面，具有最优化的药剂学基础。这在前期文献都没有深入到这一层次，尽管前期有不少葡萄糖和氯化钠注射液对丙氨酰谷氨酰胺注射液配伍稳定性研究文献，没有有达到这一境界。这为临床合理性用药，提供了更有力药学证据。此文以附件发送本帖）

【1】对3升袋中全合一营养液分层现象的分析，辛学俊  浙江省台州市第一人民医院      2003，7，19；

【2】=[3895]潘静，钟斌，，我院影响全肠外营养液处方稳定性的分析，当代医学，2018，24（17）：104-106；（赣南医学院第一附属医院药剂科，江西赣州）

http://www.doc88.com/p-5098405387225.html（有全文）

辛老师

2019-01-23

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对3升袋中全合一营养液分层现象的分析

辛学俊  浙江省台州市第一人民医院      2003，7，19

提要：本文报告了1 例临床肠外营养治疗中出现的全合一营养液分层现象的调查分析。提示临床药剂学需要更多的临床药学人员来关注研究。这是一块有待开发的临床药学处女地。

关键词：脂肪乳  破乳  电解质  配伍  pH  氨基酸 临床药学

2003，6，28，临床药学室接受本院外科临床有关3升袋中全合一营养液分层现象的药学咨询，遂作调查研究。

本例静脉营养单：

平衡液     500ml、

10%氯化钾 10 ml

葡萄糖氯化钠500ml

胰岛素4u

维生素C针2g

维生素B6针0.2

雷尼替丁针0.2

维生素K1针0.2

10%氯化钾15ml

18氨基酸500ml

10%氯化钾10ml

30%脂肪乳250ml

注：从配制---输液结束---约15-16h；从配制-----送临床药学室----约24h。见滴管内明显油水分层。总量1785 ml。

从处方分析，显然是脂肪乳的乳剂受破坏，从药剂学角度是不合格的，因其油水分离。乳剂的稳定性与与乳化剂所形成的界面膜的机械强度以及内外相有关的物理状态和性质有关，同时也受许多外界因素影响。其不稳定性主要表现在分层、破裂、转型和败坏。油水分层即为破裂。影响乳剂破裂的因素有：温度、乳化剂、溶媒、电解质、污染、PH影响等[1]。未经加药的脂肪乳中脂肪颗粒大小均匀一致，在0.2μm左右，极少见到1～10μm。人周身毛细血管内径通常在6～8μm之间，输入大于直径8μm微粒，有可能造成脂肪栓塞[2]。也有认为凡发现棕黄色油层或当直径＞5μm的脂肪球含量大于总脂肪量的0.4%，应视为不安全的，不宜静脉输注[2]。脂肪乳注射液说明书示：本品可单独输注或用于配制含葡萄糖、脂肪、氨基酸、电解质、维生素和微量元素等的“全合一”营养混合液。只有在可配伍性得到保证的前提下，才能将其它药品加入本品内[3]。

怎样配制才能保证其配伍性？仍然是目前临床药学在探索的问题。

有实验表明：加入氯化钠或氯化钾等一价离子24h后脂肪乳颗粒有部分可增大至1～10μm；电解质浓度越高，配制后存放时间越长，变化越明显。不论有无其它溶液或电解质存在，只要在脂肪乳中加入硫酸镁或葡萄糖酸钙，1h内就可见到多量的10μm以上脂肪滴出现，肉眼观察外表并无明显变化，但可见试管壁上有脂肪乳附着[4]。最近文献[11]研究报告再次证实金属离子对全合一营养液的稳定性影响很大，二价金属离子对粒子数的影响明显高于一价金属离子，镁、钙等二价金属离子使脂肪乳在1h内出现多量10μm以上脂肪滴。本例平衡液中含有钙、镁离子。

另有资料表明：电解质浓度较大的混合液，脂肪乳微粒发生聚集而成较大的微粒，12h内没有出现油、水分层，至24h，出现油、水分层现象。不同的电解质以及浓度的大小可以影响脂肪乳微粒聚集，而形成大微粒。2价阳离子较1价阳离子的影响大，1价阳离子的浓度控制在150～200mmol/L以下相对安全（本例K1+相当27。38 mmol/L），而Mg2+、Ca2+加入浓度分别不应大于2.4mmol/L和1.4mmol/L。实验表明：电解质浓度增大且随存放时间延长，会产生不可逆的分层现象，最好在12h内用完，最多不超过24h[5]。

另有体会，葡萄糖溶液的低PH值是影响脂肪乳的稳定性的关健因素，当PH降至5.0以下时，脂肪乳将丧失其稳定性，导致凝聚。建议处方中葡萄糖总浓度应控制在5%～25%，50%葡萄糖的营养液几乎对所有肠外营养液（TPN）中脂肪乳颗粒产生凝聚；氨基酸是TPN不可缺少部分，但市埸上有多种不同组成、不同浓度的氨基酸输液，还含抗氧剂、络合剂、电解质等非氨基酸成分，对脂肪乳稳定性的净效应千差万别，不能一概而论。凡命溶解水乐维他时色变深，尽量不用凡命溶解水乐维他；当钙、磷浓度分别达3.4mmol/L、6.8mmol/L易产生沉淀，应先稀释后混合，先加磷，后加钙[6]。

曹伟新[2]分析了TPN各营养素的稳定性和相容性，指出脂肪乳剂和维生素的稳定性最易受到影响。混合液PH下降（约3.5）、过量阳离子量增加（尤其是二价阳离子）、混合顺序不当、脂肪乳因总量较少未充分稀释等，都影响其稳定性。维生素主要受光降解影响。Ca2+与PO43-反应产生的磷酸钙是TPN中最危险的不相容性的复合物之一，有导致慢性肉芽肿间质性肺炎的报告。影响钙、磷相容性的因素包括：PH (<3.5)游离钙含量、温度升高致葡萄糖酸钙解离增加，钙、磷在同一容器内混合等。不良因素的防范措施：①当天配当天用；②维生素用前即刻加入；③必须达到一定液体量，使添加剂充分稀释；④混合过程充分摇匀；⑤钙、磷应分别与其他溶液混合或在总量混合至最大量时加入钙剂；⑥脂肪乳最后加入；⑦输注前最好在4℃冰箱保存；⑧输注前仔细检查；⑨输液系统中应用1.2～5μm的过滤器。

早期研究，脂肪乳与糖液混合，乳剂稳定；糖电解质和脂肪乳以3∶1.1∶1，经4h左右稳定，但不宜以1∶2；脂肪乳剂与氨基酸混合，浊度很少有经时变化，但混合24h后，多少有油滴出现，混合后4h左右不影响使用，但不宜长时间不用。组氨酸盐酸盐，其浓度超过0.5%时，避免混合使用[7]。

综上所述，脂肪乳的乳剂破坏是全合一营养液药剂学上不稳定性主要因素，故有人提出：为保证脂肪乳注射液的稳定状态，除可与等渗葡萄糖、氨基酸配伍外，不得同其他药物、营养素或电解质溶液混合[8]。将所有病人所需的注射剂都加入一袋“全合一”静脉营养液中发生了某些尚不知道的配伍禁忌，不一定会被我们从外观上发现，特别是当脂肪乳存在时。若能将脂肪乳以外的所有注射液配成一袋混合营养液，而将脂肪乳单独输注，无疑是最安全的做法，只是增加了一些不便。这样对重危病人也是很有意义的[4]。也仍有担心[9]多种营养液混合影响脂肪乳的稳定性，从而使各地肠外营养普及程度差异甚大。此外，大量文献处方中微量元素（安达美）加入肠外营养液是不对的。安达美不能与氨基酸混合，因其内含铜离子和氨基酸生成有色内络盐[10]。

文献

[1]南京药学院药剂教研组编著，药剂学，1985年5月第2 版，393-394

[2]曹伟新，全营养混合液的临床应用，外科理论与实践，2000，5（1）：9，

[3]华瑞制药有限公司，脂肪乳注射液说明书。

[4]高彩霞等，“全合一”静脉营养液中电解质对脂肪乳稳定性的影响，肠外与肠内营养，1999，6（3）：12

[5]黄义昆等，电解质对”全合一”中脂肪乳稳定性的影响，中国药房，2002，13(11)：696

[6]廖海强等，配制全胃肠外静脉营养液617例/次的体会，中国药房，2002，13（3）：181

[7]潘如斌摘、毛凤斐校，脂肪乳剂和其它输液混合时乳剂稳定性的评价，药学通报，1983，18（6）：375，

[8]温艳等，脂肪乳的临床应用及注意事项，中华临床医药，2002，3（9）：12，

[9]陆维棋等，30%英脱利匹特配制全合一营养液的稳定性和疗效。中国临床营养杂志，2000，8（2）：120；

[10]辛学俊，安达美、门冬氨酸钾镁与多种药物配伍实验，西北药学杂志，2000，15（5）：216

[11]陈  平，钱展红。金属离子对胃肠外静脉营养液微粒数的影响，西北药学杂志，2003，18（4）：168；

补充文献：

[1396]张士红，药师配制肠外营养液引起输液反应的因素分析及预防措施，实用药物与临床，2005，8（2）：57；本文介绍药师如何参与肠外营养液的配制管理，减少其输液反应的经验体会。

[1196]冯文周等，《全肠外营养液中药物配伍禁忌的研究》，广东药学，2003，13（4）：49-51；本文以药物（1：1）比例与全肠外营养液配伍后，不同药物在不同温度（4℃、25℃）下静置和莫拟输液，进行肉眼及显微镜下及4小时持续观察，并测定其PH值。结果：头孢唑啉、庆大霉素等因PH改变可见沉淀和不溶性颗粒，而氟康唑、万古霉素稳定性较好，肝安、力肽、肾安、泰胃美、法莫西丁在TNP中稳定，奥曲泰、白蛋白易沉淀，易复善对TNP中含有乐凡命、盐溶液均有反应，少量的金属离子（潘南金、硫酸镁）对TNP稳定性没有大的影响，而碳酸氢钠影响混合液的PH值，造成脂肪乳的乳化分层。结论：药物在全肠外营养液中能否配伍与两者的相互作用和PH值有关。作者认为国内各种药物与全营养液的研究还属空白。