信号通路1 — Apoptosis

原创 2017-03-02 订阅号APExBIO

Apoptosis

凋亡的启动由激活机制紧密调节，因为一旦凋亡开始，其不可避免地导致细胞死亡。比较清楚的两个激活机制分别是内源性途径（也称为线粒体途径）和外源性途径。

一、内源性途径：

线粒体是多细胞生命所必需的。 没有他们，细胞停止有氧呼吸，迅速死亡。

线粒体蛋白 SMACs (second mitochondria-derived activator of caspases) 随着线粒体膜渗透性的增加被释放到细胞质中，与抑制凋亡蛋白(IAPs，inhibitors of apoptosis proteins)结合，使IAPs失活，促进凋亡。

细胞色素c在线粒体凋亡诱导通道（MAC）形成后也从线粒体释放到线粒体外膜中，细胞色素c被释放后，与凋亡蛋白酶激活因子-1（Apaf-1）和ATP结合，然后ATP结合pro-caspase-9产生一种蛋白质复合物，被称为凋亡体。然后召集并激活caspase-3，进而引发caspases级联反应，导致细胞凋亡。

二、外源性途径：

1. TNF path

TNF-α是主要由活化的巨噬细胞产生的细胞因子。人体中的大多数细胞具有两种TNF-α受体：TNFR1和TNFR2。

TNF-α与TNFR1的结合通过中间膜蛋白TRADD（TNF receptor-associated death domain）和FADD（Fas-associated death domain protein）来活化caspase通路。

这些活化的caspase可将细胞内的重要蛋白降解，引起细胞凋亡。TNFR1的信号传导也可能以不依赖caspase的方式诱导细胞凋亡。

2. Fas path

Fas受体（也称为Apo-1或CD95）是结合Fas配体（FasL）的TNF家族的跨膜蛋白。

Fas和FasL相互作用导致死亡诱导信号转导复合物（DISC）的形成，其包含FADD，caspase-8和caspase-10。

在一类细胞（type1）中，caspase-8激活其它家族成员促进凋亡发生；在另一类细胞（type2）中，Fas-DISC启动反馈循环，增加促凋亡因子的释放和激活caspase-8，促进凋亡。

三、凋亡相关的基因和蛋白

细胞凋亡的调控涉及许多基因，包括一些与细胞增殖有关的原癌基因和抑癌基因。

1. Caspase家族

Caspase属于半胱氨酸蛋白酶，相当于线虫中的ced-3，这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶，一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解，使细胞不可逆的走向死亡。

分为两类：一类为执行者，如caspase-3、6、7，它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化或自剪接的方式激活；另一类为启动者，如caspase-8、9，接收到信号后，能通过自剪接而激活，引起caspase级联反应，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7。

2. Apaf-1

凋亡酶激活因子-1（apoptotic protease activating factor-1），在线虫中的同源物为ced-4。Apaf-1含有3个不同的结构域：①CARD（caspase recruitment domain）结构域，能召集caspase-9；②ced-4 同源结构域，能结合ATP/dATP；③C端结构域，含有色氨酸/天冬氨酸重复序列。

Apaf-1/细胞色素c复合体与ATP/dATP结合后，Apaf-1就可以通过其CARD结构域召集caspase-9，形成凋亡体（apoptosome），激活caspase-3，启动caspase级联反应。

3. Fas

Fas又称作APO-1/CD95，属TNF受体家族。Fas蛋白与Fas配体结合后，会激活caspase，导致靶细胞走向凋亡。

4. IAPs

抑制凋亡蛋白（inhibitors of apoptosis proteins）。caspase的抑制因子。它们通过BIR结构域（baculovirus IAP repeats domain）与caspase结合，抑制其活性，如XIAP。

5. Bcl-2家族


Bcl-2为凋亡抑制基因，是膜的整合蛋白，其功能相当于线虫中的ced-9。现已发现至少19个同源物，它们在线粒体参与的凋亡途径中起调控作用，能控制线粒体中细胞色素c等凋亡因子的释放。

根据功能和结构可将Bcl-2基因家族分为两类，一类是抗凋亡的如：Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1；一类是促进凋亡的，如：Bax、Bak、Bad、Bid、Bim。

6. p53

是一种抑癌基因，其生物学功能是在G期监视DNA的完整性。如有损伤，则抑制细胞增殖，直到DNA修复完成。如果DNA不能被修复，则诱导其调亡。

7. myc

作为转录调控因子，既可激活介导细胞增殖的基因，也可激活介导细胞凋亡的基因，具有双向调节作用。当生长因子存在，Bcl-2基因表达时，促进细胞增殖，反之细胞凋亡。

8. ATM

ATM（ataxia telangiectasia-mutated gene）是与DNA损伤检验有关的一个重要基因。

9. Survivin

Survivin是凋亡抑制蛋白家族的新成员，Survivin具有肿瘤特异性，只表达于肿瘤和胚胎组织。

10. TRAF

肿瘤坏死因子受体相关因子（tumor necrosis factor receptor-associated factor），包括TRAF1～6，可调节配体-受体结合后的信号转导。

11. FADD

Fas相关死亡结构域蛋白（Fas-associated protein with death domain），一种参与凋亡信号转导的胞质蛋白。其C末端含死亡结构域，可自身相互结合或与其他含死亡结构域的分子（如RIP、TRADD）结合。其与Fas分子胞质区死亡结构域结合，可介导细胞凋亡。

12. TRADD

肿瘤坏死因子受体相关死亡结构域蛋白（TNFR-associated death domain protein）。与I型TNF受体胞质区结合的蛋白质。其C端含死亡结构域，可自身相互结合或与其他含死亡结构域的分子（如TNFRI、RIP、FADD等）结合。其与I型TNFR的死亡结构域结合，可介导NF-κB活化或诱导细胞凋亡。

13. Smac

全称second mitochondria-derived activator of caspases。是存在于线粒体并调节细胞凋亡的蛋白质，其促凋亡作用是通过逆转凋亡抑制蛋白（IAPs）,尤其是X连锁凋亡抑制蛋白（xIAP）的作用实现的。

14. RIP

受体相互作用蛋白（receptor-interacting protein）。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。其C端含死亡结构域，通过自身相互结合或与其他含死亡结构域的分子（如TRADD、Fas、TNFRI）结合，参与TNF、FasL刺激后的信号转导，介导NF-κB活化，并诱导细胞凋亡。

apoptosis信号通路图：