【2015 KDIGO共识报告解读】常染色体显性遗传性小管间质性肾病

"2015 KDIGO共识报告：KDIGO常染色体显性遗传性小管间质性肾病专家共识的诊断，分类和管理"解读 

2015年，Kidney Int杂志发表了”Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease_ diagnosis, classification, and management—A KDIGO consensus report”（中文译作：《2015 KDIGO共识报告：KDIGO常染色体显性遗传性小管间质性肾病专家共识的诊断，分类和管理》）。该共识报告有5页，2015年3月4日在线发表，在Kidney Int杂志2015年10月第4期出版。现对该共识报告进行解读。 

该共识的前沿介绍了常染色体显性小管间质性肾病的背景。糖尿病、高血压肾病和免疫介导的肾小球疾病是导致终末期肾病(ESRD)的主要病因，而遗传性肾病所占比例不足10％。但随着对ESRD患者家族聚集性的逐步认识，越来越多的肾脏病学者认为既往可能低估了遗传性肾病在ESRD病因中的比例。目前研究较多的遗传性肾病是常染色体显性遗传性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)。除ADPKD外，还有一类以肾小管及间质损害为主要表现的遗传性肾病也引起越来越多肾脏病学者的关注，这类疾病称为常染色体显性遗传性小管间质性肾病(autosomal dominant tubulointerstitial kidnev disease，ADTKD)。最近，改善全球肾病预后组织(kidney disease：improving global outcome，KDIGO)召集专家围绕ADTKD命名、发病机制、临床特点、基因特点、诊断标准及治疗策略展开了讨论，达成了共识。及时达成ADTKD的共识有三点理由：1.最近确认了MUC1基因。发现了ADTKD的主要四种基因。2.学者们对ADTKD的临床特点和诊断有越来越多的兴趣。3.基因检测带来了诊断这些疾病的机会，但是需要专家们对基因检测确立适应证，解释检测结果，进行技术层面的指导。 

一、什么是ADTKD

自发现一类具有遗传倾向和家族聚集性的间质性肾病以来，研究较多的是髓质囊性肾病(medullary cystic kidney diseases，MCKD)，其它有青少年型高尿酸血症性肾病(juvenile hypemricemicnephmpathy，JHN)、遗传间质性肾病、小管间质性肾炎等。这类疾病命名繁多混乱，缺乏统一的诊断标准，某些情况下会影响临床诊断，不利于开展临床科学研究。因此，KDIGO近期正式将这类疾病命名为常染色体显性小管间质性肾病，简称ADTKD。较之前其他命名法，该命名法有六大优点：1.突出该疾病的遗传方式；2.总结了不同基因突变的基因表型家族性遗传的一致性；3.在基因检测前，允许临床疑诊；4.有利于与ADPKD鉴别；5.避免误用过去的术语（如MCKD）；6.ADTKD名称简洁，容易推广应用。我这里加上第七条优点：强调其病理特点以肾小管间质损害为主。

严格来说，ADTKD是一种“综合征”而不是疾病。但是，基于临床应用和已使用的相似术语（ADPKD），我们认为使用ADTKD是恰当的。尽管ADTKD有许多基因类型，但术语单一便于临床运用。因两者术语相似，ADTKD需要避免和ADPKD混淆。ADTKD和ADPKD有相似的特点，即由1种以上的基因突变致病，各有一组相似的临床表现和形态特征。因ADTKD和ADPKD的基因表型和临床表现明显不同，术语混淆的风险较低。 

二、ADTKD的临床表现

UMOD突变导致的ADTKD其终末期肾病发病年龄在25~70岁之间。有痛风家族史的UMOD突变导致的ADTKD发病年龄在3至51岁之间，而HNFlB突变者甚至在新生儿期和儿童期即可出现肾脏损害。一项35例病例报道，HNFlB突变导致的ADTKD患者中仅有少数最终进入ESRD，年龄在7至48岁之间。

ADTKD的临床表现主要有8项：1.常染色体显性遗传；2.肾功能进行性损害；3.尿沉渣无异常；4.无或轻度白蛋白尿或蛋白尿；5.早期无严重的高血压；6.没有药物引起的小管间质性肾炎的特点；7.B超显示肾脏大小正常或缩小；8.夜尿增多或儿童期出现遗尿。ADTKD发病初期尿检结果一般无明显异常，仅有少部分患者尿沉渣可见镜下血尿。除非合并肾小球损害，否则患者一般没有蛋白尿或仅为微量蛋白尿。在发病初期B型超声检查诊断价值低，大部分患者在发病初期不会出现肾脏萎缩，囊肿也非该病的特异性表现，部分患者在肾功能不全后超声检查仍未见囊肿形成。血压监测对该病的诊断无特殊价值，即使患者合并了高血压，也往往与肾功能降低有关，而与疾病本身无关。

ADTKD的肾组织病理学检查常有以下5种表现：1.肾间质纤维化；2.肾小管萎缩；3.肾小管基底膜增厚或分层；4.肾小管扩张（微囊肿）；5.补体和免疫球蛋白的免疫荧光检查阴性。肾脏病理检查缺乏特异性，一般无肾小球结构的改变，UMOD突变的ADTKD也可见到变异的尿调节蛋白在内质网中聚集，有助于该病的诊断；免疫荧光及免疫组化检查均为阴性结果。

ADTKD的流行病学患病率尚不明确，但是ADTKD-UMOD和ADTKD-MUC1比ADTKD-HNF1B和ADTKD-REN常见。不同基因突变导致的ADTKD可能合并较为特异的肾外表现，这可为临床医师提供诊断线索。UMOD突变导致的ADTKD往往存在尿酸盐排泄异常而合并痛风，髓攀升支粗段可见细胞内尿调节蛋白（uromodulin，也译作尿调蛋白或尿调节素）的沉积。如果在一个家族中出现多个成员发生痛风时应考虑UMOD突变导致的ADTKD。ADTKD-MUC1常无临床症状，偶有皮质肾囊肿，病理检查可见远端小管细胞内MUC1-fs（黏蛋白1移码突变蛋白）堆积。ADTKD-REN常有轻度低血压，AKI风险增加，儿童期贫血，高尿酸血症和高钾血症，尿调节素排泄减少，肾小球旁器肾素染色的细胞减少。ADTKD-REN的儿童在肾功能尚正常时即会出现明显贫血，但在青春期睾酮分泌水平增高后贫血症状会缓解，而随着肾功能的恶化，疾病晚期患儿会再次出现贫血。ADTKD-HNF1B表现为青少年起病的成人型糖尿病（MODY5基因突变），很少有双侧肾囊肿，肾脏有先天性形态异常，有胰腺萎缩；胎儿期B超常见肾脏结构异常；实验室检查有低镁血症，低钾血症，肝功能异常。无论是痛风还是贫血，均是非特异性的临床表现，且有可能与其他病因导致的肾损害相重叠，因此它们不能为诊断ADTKD致病基因提供确切的依据，最终的确诊尚需依靠基因测序技术。 

三、ADTKD的基因缺陷和病理生理

目前认为ADTKD的发生主要与4个基因突变有关，它们分别为UMOD、REN、HNFlB和MUCl。UMOD基因突变在ADTKD发病机制中研究最多，它编码尿调节蛋白即Tamm-Horsfall蛋白，在Henle袢的升支粗段(TAL)上皮细胞上特异性表达。髓攀升支粗段的内质网突变的尿调节蛋白堆积是ADTKD-UMOD的发病机制，引起继发性细胞释放和尿野生蛋白的排泄。有研究发现尿调节蛋白聚合体可以增强TAL上皮细胞的水屏障作用，增加肾脏外髓质钾通道的表达，同时激活Na+-K+-2Cl共转运体NKCC2。UMOD基因发生突变后，TAL上皮细胞Na+-K+-2Cl共转运体转运体的功能受到抑制，增加近曲小管对尿酸的重吸收，这也可能是部分UMOD突变患者合并高尿酸血症的机制。

MUCl（OMIM 1q22 和158340）编码黏蛋白1，是一种广泛分布于远端肾小管的跨膜糖蛋白，具有维持肾小管腔的重要作用。MUCl基因的移码突变产生一种异常序列，编码一个新的肽链（MUC1-fs），堆积在MUCl表达的肾小管上皮细胞内。这种新的基因如何引起肾小管间质纤维化？黏蛋白1高表达的肺为什么不出现异常？其具体机制尚待明确。梅长林教授在《中华肾脏病杂志》2015年第10期对ADTKD共识进行解读时认为，MUCl存在一个“数目可变的串联重复序列(variable number of tandem repeats，VNTR)”的结构域，一个胞嘧啶脱氧核苷酸插入该结构域而导致基因发生移码突变，产生了新的肽链，这种肽链不能折叠成具有正常功能的蛋白质，并在小管上皮细胞中堆积，最终导致肾小管功能障碍及坏死。

HNFlB （OMIM 17q12 和189907）编码肝细胞核因子1B（HNFlB）。作为重要的转录因子，对肝脏、肾脏及胰腺等表达的大量基因都具有调控作用，因此，该基因突变后可合并肝脏及胰岛等功能损害。HNFlB能调节UMOD基因和一些多囊肾基因。HNFlB突变是先天性肾脏形态异常的主要发病机制之一，该基因突变导致肾损害严重程度差异很大，重者可出现严重的囊性肾病，轻者则可长期保持肾功能正常。HNFlB突变如何引起肾小管间质纤维化？其机制尚未阐明。

REN（OMIM 1q32.1和179820）编码前肾素原，它可进一步被水解后形成肾素。肾素本身作为一种蛋白酶，可将血管紧张素原分解形成血管紧张素I发挥其重要的生理作用。其突变基因编码的异常肾素在细胞间聚**诱发细胞凋亡，而突变REN是如何诱发肾小管间质纤维化仍不明确。其他疾病的特点可以归结为肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性降低。 

四、ADTKD的诊断标准

ADTKD的诊断标准有2条疑诊标准和2条确诊标准。

疑诊标准：1.患者有典型间质性肾损害的临床表现，同时可以提供明确的常染色体显性遗传模式的家族史（至少两代直系亲属中有肾病史）；2.不能提供明确的家族史，但肾活检表现为典型的肾脏间质性损害且合并痛风、与肾功能损害程度不平行的贫血，或合并肝脏损害及糖尿病等。

确诊标准：1.至少涉及1个家族成员的家族史符合ADTKD的临床表现和组织病理特点（见上述ADTKD的临床特点）；或2.患者经基因测序发现以上4个基因之1存在突变，或至少1个家族成员有基因突变。 

五、基因测序技术

因为导致ADTKD的四个突变基因均已明确，所以在临床上可以对疑似ADTKD患者进行基因测序。基因检测有以下5个理由：1. 疑似ADTKD的成人，需要确诊；2.肾功能正常的家族成员有捐肾意愿；3.有ADTKD风险并对基因检测感兴趣的健康成人；4.成人在接受胚胎植入前遗传学诊断，避免疾病导致的突变等位基因遗传给孩子；5.儿童疑有REN突变。UMOD突变绝大部分（93%）发生在16号染色体长臂的第3和第4号外显子上，故可对UMOD直接进行编码区测序找到突变基因。REN同样因为突变位点的高度稳定性可以直接进行基因测序。除了直接的基因测序，多重连接探针扩增技术及定量PCR技术均可用于检测HNFlB基因是否存在突变。UMOD、REN和HNFlB的基因检测技术目前已较成熟。MUCl具有极强家族异质性，因此临床开展难度较大，但有报道应用靶向基因突变分析及家族遗传连锁分析寻找MUCl中的突变位点。 

六、ADTKD的随访和治疗

ADTKD突变基因携带者需要定期进行肾功能及尿沉渣检查，KIDGO建议每年1次。此外，应避免其他与肾脏损害相关的危险因素，如高血压、肥胖、高脂血症、糖尿病，吸烟者应尽早戒烟。不同突变基因导致的ADTKD治疗原则不尽相同，推荐对于HNFlB和REN突变的儿童进行早期干预以改善其预后，应转诊给儿童肾脏病专家治疗。而UMOD和MUCl突变携带者则以定期临床随访为主，不推荐给予早期干预。如果ADTKD患者已出现肾功能损害，则需依据慢性肾脏病治疗指南进行治疗。目前尚无临床证据证实血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂对ADTKD治疗有效，氯沙坦是目前唯一可以降低血尿酸的血管紧张素受体阻滞剂，可用于ADTKD合并痛风的治疗。但使用氯沙坦前需要评估患者的肾功能。别嘌呤醇可以降低UMOD突变导致的高尿酸血症并缓解痛风症状。如服用别嘌呤醇后出现过敏反应，可改用非布司他。但是非布司他可导致腭裂等新生儿面部畸形，因此孕妇禁用。低嘌呤饮食能否降低ADTKD患者的血尿酸水平尚不明确。ADTKD患者使用利尿剂需要谨慎，因为利尿剂可能加重高尿酸血症和加速体液丢失。如患者尿液浓缩功能异常而出现尿量增多，建议充分饮水以补充丢失体液。所有ADTKD患者均应慎用非甾体类抗炎药以避免出现急性肾衰竭。氟氢可的松可能对REN突变的ADTKD合并贫血治疗有效，但该药物可能加重肾脏纤维化，对于已存在肾功能损害、高血压及高钾血症的患者应慎用或避免使用。进入ESRD的患者可考虑行血液透析、腹膜透析或肾脏移植等替代治疗。

七、ADTKD的研究建议

共识报告提出13条ADTKD的研究建议。

1.更好的理解基因的生理作用和导致肾脏疾病进展的病理机制；

2.间质性肾病的流行病学共性识别；

3. MUC1诊断试验（基因和/或非基因）；

4.受影响家庭的大型登记册；

5.更好的理解遗传流行病学；

6.进一步的表型特征，包括肾小管功能及浓缩能力；

7.更好地了解儿童的临床表现；

8.基因型/表型相关性的建立；

9.额外的致病基因和疾病修饰基因的可能的表型异质性的鉴定；

10.可能有助于设计治疗方案的疾病进展的生物标志物的鉴定；

11.新的和改进的细胞和动物模型来识别和检验治疗策略；

12.对ADTKD患者的肾保护治疗的潜在效益研究；

13.提高对多因素的慢性肾脏病所涉基因的作用的认识。