【转载】埃博拉出血热疾病综述
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埃博拉出血热和埃博拉病毒
埃博拉出血热是一种严重的出血性疾病，由某一种埃博拉病毒（EBOV）感染引起。埃博拉病毒是毒力极强的病原体，对赤道非洲地区的公共健康构成了很大威胁。自从该类病毒于20世纪70年代中期被首次发现以来，近10年已有多次在人类和灵长类动物中的爆发记录，最近2次为2012年夏季在乌干达和刚果民主共和国爆发，以及2014年春季在几内亚和利比里亚爆发。
感染埃博拉病毒会导致严重的免疫抑制和全身性炎症反应，对血管、凝血系统和免疫系统造成潜在致命伤害。该病高达90％的病死率导致人们担心埃博拉病毒可能被用作生化武器。目前尚无有效的可用于人类或动物的治疗方法或疫苗以对抗埃博拉病毒。由美国疾病控制和预防中心的微生物学家Frederick A. Murphy拍摄的一幅彩色透射电子显微镜（TEM）照片（见图1），揭示了埃博拉病毒所具有的一些超微形态结构。
埃博拉病毒
病毒性出血热是一类由RNA病毒引起、可危及动物和人类生命的疾病，这些RNA病毒归属于4个不同的科：沙粒病毒科、丝状病毒科、布尼亚病毒科和黄病毒科。表1列出了一些重要的RNA病毒及其所致的人类疾病。
埃博拉病毒及相关的马尔堡病毒（维多利亚湖马尔堡病毒）属于丝状病毒科，单股反链病毒目。与其他丝状病毒一样，埃博拉病毒是有包膜、不分段、单链的负链RNA病毒，其颗粒呈丝状，直径（80nm）均匀，但长度各异，最长可达14000 nm。
其长达18.9 kb的病毒基因组由编码7个结构蛋白和1个非结构蛋白（sGP）的8个主要亚基因组mRNA组成，其中7个结构蛋白的组成方式为：3’前导区-核蛋白（NP）-病毒蛋白（VP）35-VP40-糖蛋白（GP）-VP30-VP24-RNA-依赖的RNA聚合酶（L）-5’尾部非编码区。参与病毒转录和复制的核糖核蛋白复合物由NP和RNA依赖的RNA聚合酶包封的基因组RNA分子构成，且NP与VP30和VP35相连。三聚体糖蛋白GP在病毒包膜上形成表面刺突，介导细胞附着和进入；GP充当“盾牌”，阻碍抗病毒免疫，并被认为是致病的主要决定因素。VP40作为最丰富的蛋白质，与内表面相连并驱动病毒出芽进程。VP24、VP35和NP为生成核衣壳所必需，也是致病性的重要决定因素。VP35作为Ⅰ型干扰素受体拮抗剂，VP24则干扰干扰素信号通路。最近还证明VP35具有结合并掩盖病毒RNA的能力，从而防止宿主免疫系统对病毒的攻击。现已通过低温电子显微镜和低温电子断层扫描测得埃博拉病毒的三维结构。
目前已发现5种不同的埃博拉病毒。其中4种首次发现于非洲，对人类和非人类灵长类动物具有致病能力，包括：***埃博拉病毒（SEBOV，发现于1976年）、扎伊尔埃博拉病毒（ZEBOV，发现于1976年）、科特迪瓦埃博拉病毒（CIEBOV，发现于1994年）和本迪布焦埃博拉病毒（BEBOV，发现于2007年）。第5种病毒，即雷斯顿埃博拉病毒（REBOV，发现于1989年），仅发现于菲律宾，迄今似乎只在非人灵长类动物和家猪中引起疾病。不同的病毒株具有不同的毒性，其中ZEBOV致死率最高。除了对人类有致病性以外，埃博拉病毒也在类人猿中表现出显著的发病率和死亡率。
传播方式
丝状病毒可在人畜间传播，普遍认为果蝠是病毒原宿主，也是感染的主要来源。狐蝠科蝙蝠可能是扎伊尔埃博拉病毒[可导致埃博拉出血热，曾由世界卫生组织（WHO）于2012年8月报道]的天然宿主，而且已在病毒流行地区发现了自然感染的果蝠。当然，其他潜在的宿主和载体也可能存在。例如，猪已被确定为REBOV的自然宿主，抱尾果蝠被认为是一个可能的天然宿主。
埃博拉病毒往往是从受感染的动物尸体传播给人类的。在非洲的病毒流行区，黑猩猩等灵长类动物常常被作为食物。病毒一旦感染一个人，通常可通过皮肤黏膜表面或伤口传染给其他人，即个体直接与被感染人体或尸体的体液（血液、精液、生殖器分泌物）、皮肤或鼻腔分泌物发生接触。埃博拉病毒的人对人传染率相对较低，二次接触的传染率约为10％。尽管气溶胶或液滴可能引起病毒传播，但不是重要的传播途径。传播也可能发生在医疗机构或实验室。1976年，在***和扎伊尔病毒爆发期间，重复使用被污染的针头是疾病传播的主要途径。病毒还可能通过母乳从被感染的母亲传播给婴儿。
致病机制
埃博拉病毒可侵染多种细胞类型，但较容易感染单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞并在其中复制。这些细胞在病毒通过淋巴系统和血液在人体内的后续扩散过程中也起到重要的作用。病毒的复制非常迅速，大多发生在次级淋巴器官和肝脏中；随后扩散到肝细胞、内皮细胞、成纤维细胞和上皮细胞。尽管病毒在器官（如肝）中的复制迅速而广泛，但所产生的毒素和破坏程度不足以导致死亡或埃博拉出血热等严重反应，这提示宿主的反应也对疾病发生具有促进作用。细胞因子和其他炎性介质的急剧释放引起细胞因子大量产生，导致从血管渗漏到T细胞凋亡等一系列不良后果。在感染早期出现的强烈而平稳的免疫应答可获得更有利的结果，其特征为在症状发作2 d内为IgM应答，在症状发作5~8 d内为IgG应答。
在潜伏期之后，埃博拉出血热突然出现，其早期症状特征是发热、寒战、全身不适和肌痛。接下来表现为虚脱、厌食、恶心/呕吐、腹痛、腹泻、胸痛、咳嗽、气短、头痛、精神错乱、昏迷、水肿或体位性低血压等多系统症状。出血症状在病情最严重的时候出现，包括瘀点、瘀斑，无法控制的出血或从静脉穿刺部位渗血，以及黏膜出血；尽管只有不到一半的患者有出血表现，但出血症状也可能很严重。如果出血症状发生，大量失血通常会影响到胃肠道。晚期症状包括休克、抽搐、严重的代谢紊乱、弥漫性凝血功能障碍和多重器官衰竭，其表现在某些方面与脓毒性休克（见败血症和感染性休克）相似。早期症状越明显，病情发展越迅速，死亡率越高，死亡发生在症状出现后6~10 d内。
感染途径可能同时影响疾病进程和转归。通过接触暴露而导致传染的潜伏期比肠道感染的潜伏期更长（9.5 vs 6.3 d）。病毒载量与转归相关，人类和非人灵长类动物的数据显示当每毫升血液中的病毒低于1×104.5 PFU时，存活的可能性更高。转归还与感染毒株密切相关。病死率范围从扎伊尔埃博拉病毒种的60%~90％到***埃博拉的40%~60％、本迪布焦埃博拉病毒的约40％不等。目前只有一名感染了科特迪瓦毒株的幸存者；尚未见报道感染了雷斯顿埃博拉病毒之后存活的人类患者。2009年2月，据世界卫生组织报告，在菲律宾4人与被感染的猪接触后，检测出雷斯顿埃博拉病毒抗体呈阳性，但没有表现出疾病症状。虽然在这个时候的雷斯顿埃博拉病毒株对人的致病性较弱，但值得注意的是，所有被分析的受试者均为健康成年男性。此期间更多易感人群的数据无法获得，如儿童、孕妇或免疫抑制患者。
幸存者可能会在急性疾病痊愈后较长一段时间内患有后遗症，包括脊髓炎、复发性肝炎、精神病、葡萄膜炎和长期的健康状况不佳，以及社会心理后遗症，如恐惧和排斥。在感染后几年可检测到较高的抗体滴度。
风险因素
除了周期性的爆发以外，埃博拉病毒通常不会长期存在于人类群体中。因此，EBOV从天然宿主向人类的传播似乎涉及一个或多个随机事件：通常先从天然宿主（蝙蝠）偶然地传播给非人宿主（黑猩猩、大猩猩），随后人再通过狩猎和处理丛林肉的方式与受感染的动物接触，但是从蝙蝠直接传染给人类也是有可能的。在菲律宾观察到雷斯顿埃博拉病毒在家猪中相互感染，后续的实验室研究观察也发现扎伊尔埃博拉病毒能在猪中间传播，虽然还没有发生由动物传播给人的事件，但仍然导致公众对于“人类理论上也可能通过食用由被感染的猪加工的食品及其他产品而导致感染”一说的关注和恐慌。
人对人传播埃博拉病毒的危险因素包括与疾病患者的近距离接触，主要发生在家庭或卫生保健机构，以及在整理和埋葬尸体的过程中发生的接触。医护人员在低级防护下，具有非常高的感染风险。
流行病学
埃博拉出血热的首个病例报告发布于1976年，在扎伊尔北部（现在的刚果民主共和国）和***南部两处地区几乎同时爆发。爆发的病原体被确定为一种新型纤维病毒的两个不同的类型，以扎伊尔北部的一条河流的名称命名为“埃博拉”。
自此之后，埃博拉出血热的确诊病例被相继报道出现在刚果、科特迪瓦、刚果民主共和国、加蓬、***和乌干达，如表2所示。乌干达在2000年10月至2001年2月期间曾爆发严重疫情，425人出现临床病症，224（53％）人死亡。
2012年7月，WHO在乌干达证实了埃博拉病毒的新数据。截至2012年8月17日，WHO已报道了共24例在乌干达出现的埃博拉出血热累计疑似和确诊病例，包括16例死亡，并指出此次爆发已得到控制。然而，在2012年8月，刚果民主共和国报道了15例新的疑似病例和10例死亡。截止9月15日，在刚果出现的实验室确诊和疑似埃博拉出血热人数已经达到46，其中19例死亡。如表2所示，2012年总计出现了3次独立的埃博拉病毒爆发。
2014年3月，世界卫生组织接到通报，埃博拉病毒在新几内亚爆发，随后蔓延到利比里亚。WHO表示，这标志着该疾病首次在西非出现。爆发的毒株与上次在2009年检测到的扎伊尔埃博拉病毒具有98%的同源性。截至2014年5月10日，西非已累计出现233例埃博拉出血热临床报道，其中包括157例死亡，已正式上报WHO。
注：统计时间截至2014年3月
缩写含义: SEBOV, SUDAN EBOLA VIRUS; ZEBOV, ZAIRE EBOLA VIRUS; BEBOV, BUNDIBUGYO EBOLA VIRUS;
CIEBOV, C?TED’IVOIRE EBOLA VIRUS.
来源: Ebola virus disease. Fact sheet No. 103 (World Health Organization, updated April 2014).Available at
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs103/en/index.html .
疾病负担
埃博拉出血热是一种较为罕见的疾病，因此对社会造成的直接负担相对较低。然而，对受影响群体造成的长期、间接负担不可忽视。例如，在一个医护人员很少的社区，如果护士或医生患病或死亡将导致居民没有任何医疗护理可言。此外，对于一个资源有限的医疗中心而言，为了照顾埃博拉患者，会导致其他病患可能无法获得基本的治疗和照顾。
诊断
埃博拉病毒感染只能在实验室得到确诊。许多不同的检测方法已被用于鉴别病毒，其中包括：
- 对免疫球蛋白G和M的酶联免疫吸附测定（ELISA）；
- 抗原检测试验；
- 血清中和试验；
- 逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）法；
- 临床标本的电子显微镜分析；
- 通过细胞培养进行病毒分离；
应根据WHO的指导原则处理临床标本[参见2008年3月发布的“疑似或确诊为纤维病毒（如埃博拉病毒，马尔堡病毒）出血热患者的临时感染控制推荐方案”]，并在4级生物安全水平实验室（BSL-4）中进行分析。
鉴别诊断
特别是在疫情爆发的早期阶段，由于与疫区某些常见疾病具有类似的症状，导致对埃博拉出血热的诊断造成干扰。这些应当与埃博拉病毒区分的疾病包括：马尔堡病毒和其他病毒性出血热、疟疾、伤寒、志贺氏菌、霍乱、立克次体病、脑膜炎双球菌败血症、鼠疫、钩端螺旋体病、炭疽、伤寒、黄热病、基孔肯雅热和暴发性病毒性肝炎。
预防
病毒爆发期间，应采取适当的预防措施，以减少疾病传播的风险。这些措施包括宣传公共健康信息，涉及如何正确处理潜在感染的动物，如何减少与受感染患者的接触，以及如何正确埋葬疑似死于埃博拉病毒的患者尸体。卫生保健工作人员在与患者接触的过程中有可能受到感染，应佩戴手套和其他适当的个人防护装备。实验室工作人员在处理埃博拉病毒疑似患者的样品时也应采取适当的预防措施。
疫苗
由于埃博拉出血热是一种主要影响到欠发达国家的比较罕见的疾病，疫苗开发长期被认为是没有必要的。但是许多因素已经使人们改变了这种看法，最重要的原因是这种病毒可能被用作生物恐怖主义武器。因此，近年来已开发和评价了多种用于暴露前和暴露后预防的疫苗（见表3）。最初研究的疫苗是传统的灭活病毒疫苗，但在非人灵长类动物模型上无效。基于水泡性口炎病毒（VSV）的暴露后疫苗，基于重组5型腺病毒、人副流感3型病毒的暴露前疫苗，以及病毒样粒子疫苗均表现出更强的效果。一种表达扎伊尔和***病毒种的包膜糖蛋白（GP）和核蛋白（NP）的DNA疫苗已在健康成人志愿者中进行了Ⅰ期临床研究。
最大的成功来自于重组VSV埃博拉病毒疫苗。除了在豚鼠、小鼠和恒河猴中获得理想的结果外，该疫苗还成功地应用于意外遭受实验室暴露的个体。该名受试者在意外发生后48 h接受疫苗注射，除了发热以外没有观察到疾病的其他症状，并且在3周的观察期内未在血清和外周血中检测到病毒。虽然这一事件似乎表明疫苗的疗效，但该个体从未被证实已实际感染埃博拉病毒。然而，在埃博拉出血热没有任何有效治疗方法的情况下，暴露后疫苗被认为是保护实验室人员和医护人员免受病毒感染的最佳选择。
为了提供针对埃博拉所有毒株以及相关的马尔堡病毒的最佳防护，一种理想的终极疫苗需要至少包含3种成分。此外，考虑到病毒流行地区较为偏远，因此单剂量疫苗最为理想。最后，疫苗的给药途径也是一个需要考虑的重要问题。虽然肌肉注射是目前应用最广泛的疫苗给药途径，然而必须用针来注射的产品在病毒爆发状况下会带来严重的安全风险。因此，业内已提出黏膜免疫（例如，鼻内或口服）作为一个有吸引力的替代方案，并且正在推行无针注射给药系统。在一般情况下，暴露后预防性疫苗可用于疫区医护人员的常规性接种，也可用于疫情爆发后对当地人群进行的大规模接种，因此被认为是最实用的方法。
FDA已经通过了动物疗效规则（参见行业指南：“动物模型–在动物疗效规则下支持疗效的重要因素”，指导草案由FDA于2009年1月发布），使那些临床试验不可行或是在伦理上不允许的药物和疫苗能够在在动物模型中表现出功效的基础上通过审批，包括用于预防生物恐怖主义病原体所引起的感染的疫苗。虽然这一程序可能将有利于埃博拉疫苗的开发，但是必须首先鉴定出可靠的免疫保护相关物质。迄今为止，埃博拉病毒的死亡率很高且疫情爆发具有不可预测性，这些都不利于从自然感染的幸存者中鉴定出可靠的免疫保护相关物质。
埃博拉出血热的治疗
目前尚无安全有效的疫苗，也没有任何有效的治疗埃博拉出血热的具体方法。维持疗法是目前唯一的选择，其治疗目的是维持血液体积和电解质平衡，缓解疼痛以及控制继发性感染。应对患者进行隔离，所有与之接触的人都应进行追踪。医务人员应遵循正确的程序，包括使用适当的隔离护理技术和HEPA过滤式防毒面具。
科学家已提出了多种实验性治疗方法并在啮齿动物和/或灵长类动物中进行了评价，其中包括被动免疫获得的抗体例如从恢复期患者的血液和血清获得的抗体，表面糖蛋白（GP）特异性单克隆抗体，反义寡核苷酸，小分子干扰RNA（siRNA），凝血级联反应调节剂以及炎症调节剂，如Ⅰ型干扰素。早期阶段的研究表明，内涵体/溶酶体胆固醇转运蛋白Niemann-Pick C1（NPC1）抑制剂具有潜在效果，该转运蛋白与病毒糖蛋白GP相互作用，为病毒侵入所必需。
由于需要在生物安全水平很高的实验室进行埃博拉病毒相关研究并且受到伦理方面的约束，研究用新药的开发受到限制，也难以在传统对照临床试验中对这些药物进行评价。一些研究者已经提出在疫情爆发时对该领域的研究性药物进行评价，同时也认识到由此带来的无数政治、科学、金融、物流、伦理和法律方面的挑战。
抗病毒药物
目前，尚无任何常规的或已经通过审批的抗病毒药物可有效用于抗埃博拉病毒治疗。病毒载量与存活率相关，病毒载量2~3个指数的差别将导致生存和死亡之间的差别。现有的研究致力于开发能够短暂降低病毒载量的新抗病毒药物，以及其他能直接抑制病毒或抑制病毒侵入的药物。抗病毒药物最有可能在疾病进展早期（孵化和凝血功能障碍前）发挥效力。
小分子干扰RNA
利用siRNA抑制病毒基因表达是抗病毒研究的新兴领域，并且是目前为数不多的具有前景的埃博拉病毒治疗方法之一。
TKM-Ebola（也称Ebola SNALP、TKM-100201），是使用稳定的核酸脂质颗粒（SNALP）靶向递送的siRNA，用于直接对抗埃博拉病毒，目前已在致命性扎伊尔埃博拉病毒出血热的非人灵长类动物（猕猴）模型中进行了该药物的概念验证研究。TKM-Ebola含有3种抗扎伊尔埃博拉病毒siRNA分子，分别靶向扎伊尔埃博拉病毒蛋白L、基质蛋白VP40和聚合酶辅因子VP35，在扎伊尔埃博拉病毒暴露后30 min和第1、3、5 d通过静脉推注给3只猕猴用药，每次给药量为2 mg?kg-1。另一组的4只猕猴在扎伊尔埃博拉病毒暴露后30 min和第1—6 d接受治疗。在扎伊尔埃博拉病毒暴露后用TKM-Ebola进行4和7次治疗的抗致死性扎伊尔埃博拉病毒感染的有效率分别为66%和100%。治疗可被良好耐受，仅出现肝酶的轻微变化，这可能与病毒感染有关。
2012年2月，Tekmira制药公司开始实施TKM-Ebola的Ⅰ期临床试验。所设计的单盲、安慰剂对照研究被用来评估TKM-Ebola的安全性和耐受性，并评价该产品单剂量递增和多剂量递增的药动学和全身暴露量。最多有56名健康成年人参与这项研究的两个阶段。单剂量递增试验将受试者分为6组，每组4名受试者（3名接受TKM-Ebola，1名接受安慰剂）。多剂量递增试验将受试者分为3组，每组4名受试者（3名接受TKM-Ebola，1名接受安慰剂）（研究代号：NCT01518881）。
该产品将在FDA的动物疗效规则下进行开发，该规则适用于由于临床疗效研究不可行而不能满足传统审批要求的药物。TKM-Ebola的开发是按照美国政府的革新医疗技术项目（TransformationalMedical Technologies Program）的协议进行的。然而，在2012年8月Tekmira收到来自美国国防部（DoD）暂时停止开发TKM-Ebola的命令。其他合同商也由于国防部基金紧缩而收到类似的通知。
埃博拉出血热治疗药物的现有研发管线
表4列出了目前所有处于活跃状态的在研抗埃博拉病毒产品，包括用于该适应证的的药物、生物制品和诊断用药。该表中还包括一些在前述章节中未曾提及的药物，因为它们的作用机制尚未阐明或还未在临床研究中证实药效良好。
抗埃博拉病毒治疗靶标
图2描述了埃博拉病毒侵入宿主细胞并繁殖的分子机制以及分子间相互作用的关系网络。图中箭头表示正效应，浅灰色部分即潜在的但尚未完全证实的治疗靶点。
埃博拉疫情是2014年最严重的公共安全危机，截至12月26日，WHO共报告感染人数19,695名，其中死亡7,693人。疫情的暴发也让药企及监管者在平衡新药快速上市及后续临床试验需求这一问题上，迅速做出决定。
疫情初始时应急反应启动缓慢，受到了多方垢病。首例患者早在2013年12月就已确诊，但直到2014年5月当地卫生官员才意识到问题的严重性，此后又过了一段时间，疫情才引起了国际社会的注意。事实上，在2014年5月举办的美国微生物学会大会上，中东呼吸综合征冠状病毒（MERS）还是当时最受关注的新兴传染病。直到8月份WHO的介入，才使得埃博拉疫情上升到全球关注的公共卫生紧急事件。
MERS此后也出现了新增病例，截至2014年12月17日，沙特阿拉伯向WHO报告了11个新增病例。埃博拉与MERS的例子都表明，目前人们很难判断哪种新兴传染病将引发下一场公共健康危机。但可以确定的是，至少在一种新兴传染病的防控上已经出现了曙光。赛诺菲巴斯德公司（Sanofi Pasteur）在其登革热疫苗CYD-TDV临床试验获得成功后，希望可以在2015年向监管机构提交上市申请。
埃博拉出血热和埃博拉病毒
埃博拉出血热是一种严重的出血性疾病，由某一种埃博拉病毒（EBOV）感染引起。埃博拉病毒是毒力极强的病原体，对赤道非洲地区的公共健康构成了很大威胁。自从该类病毒于20世纪70年代中期被首次发现以来，近10年已有多次在人类和灵长类动物中的爆发记录，最近2次为2012年夏季在乌干达和刚果民主共和国爆发，以及2014年春季在几内亚和利比里亚爆发。
感染埃博拉病毒会导致严重的免疫抑制和全身性炎症反应，对血管、凝血系统和免疫系统造成潜在致命伤害。该病高达90％的病死率导致人们担心埃博拉病毒可能被用作生化武器。目前尚无有效的可用于人类或动物的治疗方法或疫苗以对抗埃博拉病毒。由美国疾病控制和预防中心的微生物学家Frederick A. Murphy拍摄的一幅彩色透射电子显微镜（TEM）照片（见图1），揭示了埃博拉病毒所具有的一些超微形态结构。
埃博拉病毒
病毒性出血热是一类由RNA病毒引起、可危及动物和人类生命的疾病，这些RNA病毒归属于4个不同的科：沙粒病毒科、丝状病毒科、布尼亚病毒科和黄病毒科。表1列出了一些重要的RNA病毒及其所致的人类疾病。
埃博拉病毒及相关的马尔堡病毒（维多利亚湖马尔堡病毒）属于丝状病毒科，单股反链病毒目。与其他丝状病毒一样，埃博拉病毒是有包膜、不分段、单链的负链RNA病毒，其颗粒呈丝状，直径（80nm）均匀，但长度各异，最长可达14000 nm。
其长达18.9 kb的病毒基因组由编码7个结构蛋白和1个非结构蛋白（sGP）的8个主要亚基因组mRNA组成，其中7个结构蛋白的组成方式为：3’前导区-核蛋白（NP）-病毒蛋白（VP）35-VP40-糖蛋白（GP）-VP30-VP24-RNA-依赖的RNA聚合酶（L）-5’尾部非编码区。参与病毒转录和复制的核糖核蛋白复合物由NP和RNA依赖的RNA聚合酶包封的基因组RNA分子构成，且NP与VP30和VP35相连。三聚体糖蛋白GP在病毒包膜上形成表面刺突，介导细胞附着和进入；GP充当“盾牌”，阻碍抗病毒免疫，并被认为是致病的主要决定因素。VP40作为最丰富的蛋白质，与内表面相连并驱动病毒出芽进程。VP24、VP35和NP为生成核衣壳所必需，也是致病性的重要决定因素。VP35作为Ⅰ型干扰素受体拮抗剂，VP24则干扰干扰素信号通路。最近还证明VP35具有结合并掩盖病毒RNA的能力，从而防止宿主免疫系统对病毒的攻击。现已通过低温电子显微镜和低温电子断层扫描测得埃博拉病毒的三维结构。
目前已发现5种不同的埃博拉病毒。其中4种首次发现于非洲，对人类和非人类灵长类动物具有致病能力，包括：***埃博拉病毒（SEBOV，发现于1976年）、扎伊尔埃博拉病毒（ZEBOV，发现于1976年）、科特迪瓦埃博拉病毒（CIEBOV，发现于1994年）和本迪布焦埃博拉病毒（BEBOV，发现于2007年）。第5种病毒，即雷斯顿埃博拉病毒（REBOV，发现于1989年），仅发现于菲律宾，迄今似乎只在非人灵长类动物和家猪中引起疾病。不同的病毒株具有不同的毒性，其中ZEBOV致死率最高。除了对人类有致病性以外，埃博拉病毒也在类人猿中表现出显著的发病率和死亡率。
传播方式
丝状病毒可在人畜间传播，普遍认为果蝠是病毒原宿主，也是感染的主要来源。狐蝠科蝙蝠可能是扎伊尔埃博拉病毒[可导致埃博拉出血热，曾由世界卫生组织（WHO）于2012年8月报道]的天然宿主，而且已在病毒流行地区发现了自然感染的果蝠。当然，其他潜在的宿主和载体也可能存在。例如，猪已被确定为REBOV的自然宿主，抱尾果蝠被认为是一个可能的天然宿主。
埃博拉病毒往往是从受感染的动物尸体传播给人类的。在非洲的病毒流行区，黑猩猩等灵长类动物常常被作为食物。病毒一旦感染一个人，通常可通过皮肤黏膜表面或伤口传染给其他人，即个体直接与被感染人体或尸体的体液（血液、精液、生殖器分泌物）、皮肤或鼻腔分泌物发生接触。埃博拉病毒的人对人传染率相对较低，二次接触的传染率约为10％。尽管气溶胶或液滴可能引起病毒传播，但不是重要的传播途径。传播也可能发生在医疗机构或实验室。1976年，在***和扎伊尔病毒爆发期间，重复使用被污染的针头是疾病传播的主要途径。病毒还可能通过母乳从被感染的母亲传播给婴儿。
致病机制
埃博拉病毒可侵染多种细胞类型，但较容易感染单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞并在其中复制。这些细胞在病毒通过淋巴系统和血液在人体内的后续扩散过程中也起到重要的作用。病毒的复制非常迅速，大多发生在次级淋巴器官和肝脏中；随后扩散到肝细胞、内皮细胞、成纤维细胞和上皮细胞。尽管病毒在器官（如肝）中的复制迅速而广泛，但所产生的毒素和破坏程度不足以导致死亡或埃博拉出血热等严重反应，这提示宿主的反应也对疾病发生具有促进作用。细胞因子和其他炎性介质的急剧释放引起细胞因子大量产生，导致从血管渗漏到T细胞凋亡等一系列不良后果。在感染早期出现的强烈而平稳的免疫应答可获得更有利的结果，其特征为在症状发作2 d内为IgM应答，在症状发作5~8 d内为IgG应答。
在潜伏期之后，埃博拉出血热突然出现，其早期症状特征是发热、寒战、全身不适和肌痛。接下来表现为虚脱、厌食、恶心/呕吐、腹痛、腹泻、胸痛、咳嗽、气短、头痛、精神错乱、昏迷、水肿或体位性低血压等多系统症状。出血症状在病情最严重的时候出现，包括瘀点、瘀斑，无法控制的出血或从静脉穿刺部位渗血，以及黏膜出血；尽管只有不到一半的患者有出血表现，但出血症状也可能很严重。如果出血症状发生，大量失血通常会影响到胃肠道。晚期症状包括休克、抽搐、严重的代谢紊乱、弥漫性凝血功能障碍和多重器官衰竭，其表现在某些方面与脓毒性休克（见败血症和感染性休克）相似。早期症状越明显，病情发展越迅速，死亡率越高，死亡发生在症状出现后6~10 d内。
感染途径可能同时影响疾病进程和转归。通过接触暴露而导致传染的潜伏期比肠道感染的潜伏期更长（9.5 vs 6.3 d）。病毒载量与转归相关，人类和非人灵长类动物的数据显示当每毫升血液中的病毒低于1×104.5 PFU时，存活的可能性更高。转归还与感染毒株密切相关。病死率范围从扎伊尔埃博拉病毒种的60%~90％到***埃博拉的40%~60％、本迪布焦埃博拉病毒的约40％不等。目前只有一名感染了科特迪瓦毒株的幸存者；尚未见报道感染了雷斯顿埃博拉病毒之后存活的人类患者。2009年2月，据世界卫生组织报告，在菲律宾4人与被感染的猪接触后，检测出雷斯顿埃博拉病毒抗体呈阳性，但没有表现出疾病症状。虽然在这个时候的雷斯顿埃博拉病毒株对人的致病性较弱，但值得注意的是，所有被分析的受试者均为健康成年男性。此期间更多易感人群的数据无法获得，如儿童、孕妇或免疫抑制患者。
幸存者可能会在急性疾病痊愈后较长一段时间内患有后遗症，包括脊髓炎、复发性肝炎、精神病、葡萄膜炎和长期的健康状况不佳，以及社会心理后遗症，如恐惧和排斥。在感染后几年可检测到较高的抗体滴度。
风险因素
除了周期性的爆发以外，埃博拉病毒通常不会长期存在于人类群体中。因此，EBOV从天然宿主向人类的传播似乎涉及一个或多个随机事件：通常先从天然宿主（蝙蝠）偶然地传播给非人宿主（黑猩猩、大猩猩），随后人再通过狩猎和处理丛林肉的方式与受感染的动物接触，但是从蝙蝠直接传染给人类也是有可能的。在菲律宾观察到雷斯顿埃博拉病毒在家猪中相互感染，后续的实验室研究观察也发现扎伊尔埃博拉病毒能在猪中间传播，虽然还没有发生由动物传播给人的事件，但仍然导致公众对于“人类理论上也可能通过食用由被感染的猪加工的食品及其他产品而导致感染”一说的关注和恐慌。
人对人传播埃博拉病毒的危险因素包括与疾病患者的近距离接触，主要发生在家庭或卫生保健机构，以及在整理和埋葬尸体的过程中发生的接触。医护人员在低级防护下，具有非常高的感染风险。
流行病学
埃博拉出血热的首个病例报告发布于1976年，在扎伊尔北部（现在的刚果民主共和国）和***南部两处地区几乎同时爆发。爆发的病原体被确定为一种新型纤维病毒的两个不同的类型，以扎伊尔北部的一条河流的名称命名为“埃博拉”。
自此之后，埃博拉出血热的确诊病例被相继报道出现在刚果、科特迪瓦、刚果民主共和国、加蓬、***和乌干达，如表2所示。乌干达在2000年10月至2001年2月期间曾爆发严重疫情，425人出现临床病症，224（53％）人死亡。
2012年7月，WHO在乌干达证实了埃博拉病毒的新数据。截至2012年8月17日，WHO已报道了共24例在乌干达出现的埃博拉出血热累计疑似和确诊病例，包括16例死亡，并指出此次爆发已得到控制。然而，在2012年8月，刚果民主共和国报道了15例新的疑似病例和10例死亡。截止9月15日，在刚果出现的实验室确诊和疑似埃博拉出血热人数已经达到46，其中19例死亡。如表2所示，2012年总计出现了3次独立的埃博拉病毒爆发。
2014年3月，世界卫生组织接到通报，埃博拉病毒在新几内亚爆发，随后蔓延到利比里亚。WHO表示，这标志着该疾病首次在西非出现。爆发的毒株与上次在2009年检测到的扎伊尔埃博拉病毒具有98%的同源性。截至2014年5月10日，西非已累计出现233例埃博拉出血热临床报道，其中包括157例死亡，已正式上报WHO。
注：统计时间截至2014年3月
缩写含义: SEBOV, SUDAN EBOLA VIRUS; ZEBOV, ZAIRE EBOLA VIRUS; BEBOV, BUNDIBUGYO EBOLA VIRUS;
CIEBOV, C?TED’IVOIRE EBOLA VIRUS.
来源: Ebola virus disease. Fact sheet No. 103 (World Health Organization, updated April 2014).Available at
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs103/en/index.html .
疾病负担
埃博拉出血热是一种较为罕见的疾病，因此对社会造成的直接负担相对较低。然而，对受影响群体造成的长期、间接负担不可忽视。例如，在一个医护人员很少的社区，如果护士或医生患病或死亡将导致居民没有任何医疗护理可言。此外，对于一个资源有限的医疗中心而言，为了照顾埃博拉患者，会导致其他病患可能无法获得基本的治疗和照顾。
诊断
埃博拉病毒感染只能在实验室得到确诊。许多不同的检测方法已被用于鉴别病毒，其中包括：
- 对免疫球蛋白G和M的酶联免疫吸附测定（ELISA）；
- 抗原检测试验；
- 血清中和试验；
- 逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）法；
- 临床标本的电子显微镜分析；
- 通过细胞培养进行病毒分离；
应根据WHO的指导原则处理临床标本[参见2008年3月发布的“疑似或确诊为纤维病毒（如埃博拉病毒，马尔堡病毒）出血热患者的临时感染控制推荐方案”]，并在4级生物安全水平实验室（BSL-4）中进行分析。
鉴别诊断
特别是在疫情爆发的早期阶段，由于与疫区某些常见疾病具有类似的症状，导致对埃博拉出血热的诊断造成干扰。这些应当与埃博拉病毒区分的疾病包括：马尔堡病毒和其他病毒性出血热、疟疾、伤寒、志贺氏菌、霍乱、立克次体病、脑膜炎双球菌败血症、鼠疫、钩端螺旋体病、炭疽、伤寒、黄热病、基孔肯雅热和暴发性病毒性肝炎。
预防
病毒爆发期间，应采取适当的预防措施，以减少疾病传播的风险。这些措施包括宣传公共健康信息，涉及如何正确处理潜在感染的动物，如何减少与受感染患者的接触，以及如何正确埋葬疑似死于埃博拉病毒的患者尸体。卫生保健工作人员在与患者接触的过程中有可能受到感染，应佩戴手套和其他适当的个人防护装备。实验室工作人员在处理埃博拉病毒疑似患者的样品时也应采取适当的预防措施。
疫苗
由于埃博拉出血热是一种主要影响到欠发达国家的比较罕见的疾病，疫苗开发长期被认为是没有必要的。但是许多因素已经使人们改变了这种看法，最重要的原因是这种病毒可能被用作生物恐怖主义武器。因此，近年来已开发和评价了多种用于暴露前和暴露后预防的疫苗（见表3）。最初研究的疫苗是传统的灭活病毒疫苗，但在非人灵长类动物模型上无效。基于水泡性口炎病毒（VSV）的暴露后疫苗，基于重组5型腺病毒、人副流感3型病毒的暴露前疫苗，以及病毒样粒子疫苗均表现出更强的效果。一种表达扎伊尔和***病毒种的包膜糖蛋白（GP）和核蛋白（NP）的DNA疫苗已在健康成人志愿者中进行了Ⅰ期临床研究。
最大的成功来自于重组VSV埃博拉病毒疫苗。除了在豚鼠、小鼠和恒河猴中获得理想的结果外，该疫苗还成功地应用于意外遭受实验室暴露的个体。该名受试者在意外发生后48 h接受疫苗注射，除了发热以外没有观察到疾病的其他症状，并且在3周的观察期内未在血清和外周血中检测到病毒。虽然这一事件似乎表明疫苗的疗效，但该个体从未被证实已实际感染埃博拉病毒。然而，在埃博拉出血热没有任何有效治疗方法的情况下，暴露后疫苗被认为是保护实验室人员和医护人员免受病毒感染的最佳选择。
为了提供针对埃博拉所有毒株以及相关的马尔堡病毒的最佳防护，一种理想的终极疫苗需要至少包含3种成分。此外，考虑到病毒流行地区较为偏远，因此单剂量疫苗最为理想。最后，疫苗的给药途径也是一个需要考虑的重要问题。虽然肌肉注射是目前应用最广泛的疫苗给药途径，然而必须用针来注射的产品在病毒爆发状况下会带来严重的安全风险。因此，业内已提出黏膜免疫（例如，鼻内或口服）作为一个有吸引力的替代方案，并且正在推行无针注射给药系统。在一般情况下，暴露后预防性疫苗可用于疫区医护人员的常规性接种，也可用于疫情爆发后对当地人群进行的大规模接种，因此被认为是最实用的方法。
FDA已经通过了动物疗效规则（参见行业指南：“动物模型–在动物疗效规则下支持疗效的重要因素”，指导草案由FDA于2009年1月发布），使那些临床试验不可行或是在伦理上不允许的药物和疫苗能够在在动物模型中表现出功效的基础上通过审批，包括用于预防生物恐怖主义病原体所引起的感染的疫苗。虽然这一程序可能将有利于埃博拉疫苗的开发，但是必须首先鉴定出可靠的免疫保护相关物质。迄今为止，埃博拉病毒的死亡率很高且疫情爆发具有不可预测性，这些都不利于从自然感染的幸存者中鉴定出可靠的免疫保护相关物质。
埃博拉出血热的治疗
目前尚无安全有效的疫苗，也没有任何有效的治疗埃博拉出血热的具体方法。维持疗法是目前唯一的选择，其治疗目的是维持血液体积和电解质平衡，缓解疼痛以及控制继发性感染。应对患者进行隔离，所有与之接触的人都应进行追踪。医务人员应遵循正确的程序，包括使用适当的隔离护理技术和HEPA过滤式防毒面具。
科学家已提出了多种实验性治疗方法并在啮齿动物和/或灵长类动物中进行了评价，其中包括被动免疫获得的抗体例如从恢复期患者的血液和血清获得的抗体，表面糖蛋白（GP）特异性单克隆抗体，反义寡核苷酸，小分子干扰RNA（siRNA），凝血级联反应调节剂以及炎症调节剂，如Ⅰ型干扰素。早期阶段的研究表明，内涵体/溶酶体胆固醇转运蛋白Niemann-Pick C1（NPC1）抑制剂具有潜在效果，该转运蛋白与病毒糖蛋白GP相互作用，为病毒侵入所必需。
由于需要在生物安全水平很高的实验室进行埃博拉病毒相关研究并且受到伦理方面的约束，研究用新药的开发受到限制，也难以在传统对照临床试验中对这些药物进行评价。一些研究者已经提出在疫情爆发时对该领域的研究性药物进行评价，同时也认识到由此带来的无数政治、科学、金融、物流、伦理和法律方面的挑战。
抗病毒药物
目前，尚无任何常规的或已经通过审批的抗病毒药物可有效用于抗埃博拉病毒治疗。病毒载量与存活率相关，病毒载量2~3个指数的差别将导致生存和死亡之间的差别。现有的研究致力于开发能够短暂降低病毒载量的新抗病毒药物，以及其他能直接抑制病毒或抑制病毒侵入的药物。抗病毒药物最有可能在疾病进展早期（孵化和凝血功能障碍前）发挥效力。
小分子干扰RNA
利用siRNA抑制病毒基因表达是抗病毒研究的新兴领域，并且是目前为数不多的具有前景的埃博拉病毒治疗方法之一。
TKM-Ebola（也称Ebola SNALP、TKM-100201），是使用稳定的核酸脂质颗粒（SNALP）靶向递送的siRNA，用于直接对抗埃博拉病毒，目前已在致命性扎伊尔埃博拉病毒出血热的非人灵长类动物（猕猴）模型中进行了该药物的概念验证研究。TKM-Ebola含有3种抗扎伊尔埃博拉病毒siRNA分子，分别靶向扎伊尔埃博拉病毒蛋白L、基质蛋白VP40和聚合酶辅因子VP35，在扎伊尔埃博拉病毒暴露后30 min和第1、3、5 d通过静脉推注给3只猕猴用药，每次给药量为2 mg?kg-1。另一组的4只猕猴在扎伊尔埃博拉病毒暴露后30 min和第1—6 d接受治疗。在扎伊尔埃博拉病毒暴露后用TKM-Ebola进行4和7次治疗的抗致死性扎伊尔埃博拉病毒感染的有效率分别为66%和100%。治疗可被良好耐受，仅出现肝酶的轻微变化，这可能与病毒感染有关。
2012年2月，Tekmira制药公司开始实施TKM-Ebola的Ⅰ期临床试验。所设计的单盲、安慰剂对照研究被用来评估TKM-Ebola的安全性和耐受性，并评价该产品单剂量递增和多剂量递增的药动学和全身暴露量。最多有56名健康成年人参与这项研究的两个阶段。单剂量递增试验将受试者分为6组，每组4名受试者（3名接受TKM-Ebola，1名接受安慰剂）。多剂量递增试验将受试者分为3组，每组4名受试者（3名接受TKM-Ebola，1名接受安慰剂）（研究代号：NCT01518881）。
该产品将在FDA的动物疗效规则下进行开发，该规则适用于由于临床疗效研究不可行而不能满足传统审批要求的药物。TKM-Ebola的开发是按照美国政府的革新医疗技术项目（TransformationalMedical Technologies Program）的协议进行的。然而，在2012年8月Tekmira收到来自美国国防部（DoD）暂时停止开发TKM-Ebola的命令。其他合同商也由于国防部基金紧缩而收到类似的通知。
埃博拉出血热治疗药物的现有研发管线
表4列出了目前所有处于活跃状态的在研抗埃博拉病毒产品，包括用于该适应证的的药物、生物制品和诊断用药。该表中还包括一些在前述章节中未曾提及的药物，因为它们的作用机制尚未阐明或还未在临床研究中证实药效良好。
抗埃博拉病毒治疗靶标
图2描述了埃博拉病毒侵入宿主细胞并繁殖的分子机制以及分子间相互作用的关系网络。图中箭头表示正效应，浅灰色部分即潜在的但尚未完全证实的治疗靶点。
埃博拉疫情是2014年最严重的公共安全危机，截至12月26日，WHO共报告感染人数19,695名，其中死亡7,693人。疫情的暴发也让药企及监管者在平衡新药快速上市及后续临床试验需求这一问题上，迅速做出决定。
疫情初始时应急反应启动缓慢，受到了多方垢病。首例患者早在2013年12月就已确诊，但直到2014年5月当地卫生官员才意识到问题的严重性，此后又过了一段时间，疫情才引起了国际社会的注意。事实上，在2014年5月举办的美国微生物学会大会上，中东呼吸综合征冠状病毒（MERS）还是当时最受关注的新兴传染病。直到8月份WHO的介入，才使得埃博拉疫情上升到全球关注的公共卫生紧急事件。
MERS此后也出现了新增病例，截至2014年12月17日，沙特阿拉伯向WHO报告了11个新增病例。埃博拉与MERS的例子都表明，目前人们很难判断哪种新兴传染病将引发下一场公共健康危机。但可以确定的是，至少在一种新兴传染病的防控上已经出现了曙光。赛诺菲巴斯德公司（Sanofi Pasteur）在其登革热疫苗CYD-TDV临床试验获得成功后，希望可以在2015年向监管机构提交上市申请。
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