（论文）生物粘附微球的研究及前景

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生物粘附微球研究及前景
复旦大学药学院药物靶向制剂研究室刘哲鹏1 潘俊2 陆伟跃3

摘要目的：介绍生物粘附微球研究进展及应用前景。方法：以国外发表的研究论文为基础，综述了生物粘附微球在粘附材料、粘附机制及药物制剂等方面的研究进展。结果：生物粘附微球延长了在粘膜处滞留时间，从而达到定位释药或长效缓释的效果。结论：粘附微球可改善某些药物的吸收；延长药物在粘膜表面的滞留时间；提高药物的生物利用度。
关键词粘附微球；材料；机制；应用；生物利用度
生物粘附微球（bioadhesive microsphere）是药物与粘附材料分散在载体中或以粘附材料包被含药微球而制成的。该类微球在到达粘膜表面时，其中的粘附材料可与生物粘膜产生粘附作用，从而在粘膜表面滞留较长时间并持续释放药物。常用的粘附性材料有Chitosan、HPC、Carbopol、CMC-Na、Polycarbophil、Carboxyvinyl等。一般的制备方法有喷雾干燥法、溶媒干燥法等。作为一种新型剂型，近年来国外对其研究十分广泛，发展较快，现就这种剂型的主要特点及目前研究状况作如下综述。

—、常用材料
1、脱乙酰壳多糖（Chitosan）：它是在碱性条件下由动物外骨骼提取的壳多糖脱乙酰基后的水解产物，分子量在30~60万，包括两个单体的多聚糖，以N-乙酰基-D-葡萄糖胺与D-葡萄糖胺通过β(1—4) 葡萄糖苷连接。单体化学结构式如下：
由结构可见脱乙酰壳多糖与粘膜层能形成氢键结合，且因脱乙酰壳多糖溶于水，高分子链具有高柔顺性，能有效渗透至粘膜层，与粘膜层可产生电荷效应，使脱乙酰壳多糖吸水后形成水凝胶对粘膜产生强粘附性[1]。有人以脱乙酰壳多糖微球、脱乙酰壳多糖溶液、淀粉微球作为三种鼻粘附释药系统，用二亚乙基三胺五乙酸（DTPA）作为对照，将它们在健康志愿者鼻腔中的消除作比较，发现对照组DTPA消除半衰期最短，只有21分钟。而脱乙酰壳多糖微球消除半衰期最长，达84分钟[2]。研究表明，脱乙酰壳多糖除具有良好生物粘附性、生物相容性、安全性（鼠口服LD50>16g/kg）外，还能增强粘膜对药物吸收[3]。Thanoo[4]等认为脱乙酰壳多糖微球中药物的释放受交联密度、粒径、载药量影响很大,甚至不同来源脱乙酰壳多糖的药物动力学性质也不同[5]。原因在于来源不同的甲壳素脱乙酰基程度不同，这给脱乙酰壳多糖质量控制提出了较高要求。尽管如此，脱乙酰壳多糖仍是一种很有前途的生物粘附材料，目前先进工业国家正在加快实用化过程。
2、丙烯酸类聚合物：卡波普(Carbopol)、聚羧乙烯(Carboxyvinyl)等是一类由高分子量的丙烯酸交联聚合物或高分子量的丙烯酸与长链甲基丙烯酸交联聚合物与0.75-2%(w/w)的聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇共聚而得。根据聚合时使用材料不同和聚合度不同，形成了多种规格的卡波普产品，常用的有卡波普910、934、934P、940、941、971P等。这类聚合物已被广泛用作增稠剂、助悬剂、生物粘附材料、控缓释制剂的骨架材料等。其可吸水形成水凝胶，pH6~12时最为粘稠。Mortazavi证实了卡波普能与粘膜糖蛋白寡糖链上的糖残基形成氢键，构成强的粘液凝胶网状结构，对粘膜具有良好粘附作用，氢键的断裂会大大削弱粘附强度[6]。Bejataj 等以Eudragit RL或hydroxypropyl cellulose为载体，CMCNa、卡波普934P、HPC等为粘附材料，用溶媒蒸发法制得的含药微球，在几内亚猪泌尿膀胱及小肠粘膜进行释药试验，发现卡波普具有最大体积膨胀，当它和以Eudragit RL为载体时制成的生物粘附微球对粘膜有很强的粘附能力，释药时间最长[7]。也有体外试验表明，卡波普934****)有比HPMC、脱乙酰壳多糖和阿拉伯胶更大的粘附强度。
3、淀粉：在自然界中广泛存在，价格便宜，具有生物可降解性，是一种应用广泛的药用辅料。由于具有生物粘附性，近年来淀粉微球也常用作生物粘附给药系统。1987年Illum等[8]首先将淀粉微球用作鼻腔生物粘附给药系统。随着研究的不断深入，为了改善淀粉微球中药物释放与微球的表面性能，各国研究人员做了许多工作。Vyas SP[9]等将水层——淀粉、丙烯酸或丙烯酸甲酯树酯单体，0.01MFeSO4与0.2M过氧化氢为催化剂和油层——硝酸异山梨醇酯在Span 80为乳化剂条件下搅拌，保持温度在38℃，搅拌5-6小时，离心得到聚合物嫁接的淀粉微球。显微镜下照片显示淀粉微球被聚合物包囊，行成一层胚胎鞘状物，药物的释放随修饰后微球密度增加而延缓，这可能是由于包囊紧密，水分子进入聚合物内部要经过更多的曲折。兔的口腔给药试验结果表明，血药浓度能够平稳地维持在最低有效浓度之上达12个小时。Critchley等在去氨基精加压素(Desmopressin)淀粉微球中加入L-α-lysophosphatidyleholine(LPC)后羊鼻腔给药，LPC的加入增强了药物的吸收[10]。
4、近年来发现Tomato Lectin(TL)等一类蛋白质可以通过特殊的受体介导机制，选择性地吸附于小肠上皮细胞，将它们与微囊或微球连接而得的微粒能够实现高亲和力选择性吸附与吸收，被誉为第二代生物粘附材料[11][12]。
二、应用
1、鼻腔给药
鼻腔粘膜表面积比较大，表皮下层有丰富血管存在，因此鼻粘膜给药有利于药物吸收，特别是药物可经血液直接进入体循环，避免了首过效应。但是许多药物直接鼻粘膜给药吸收效果往往不理想，如多肽和蛋白质类药物，其溶液剂的生物利用度往往不超过1%，其中一个主要原因就是鼻腔对异物消除很快。而将药物制成生物粘附微球后，由于能长时间粘附于鼻腔粘膜上，降低鼻粘膜对其消除速率，可以延长释药时间，提高药物吸收。
Bjork and Edman 等认为亲水性高分子材料与鼻粘膜接触过程中除吸收水分产生粘附作用，还使得上皮细胞失水可逆收缩间隙扩大，有利于药物吸收[13]。
有人将右旋糖酐异硫氰酸荧光素（FITC-dextran）分别用卡波普934P、脱乙酰壳多糖为载体制成的粘附微球与乳糖为载体制成的非粘附性微球在新西兰白兔鼻腔给药，静脉注射右旋糖酐为对照，FITC-dextran卡波普微球的绝对生物利用度最高，达33%，而同比含药乳糖微球只有9%。粘附微球制剂药物血浆半衰期比静脉注射剂大大延长。试验者认为药物生物利用度的提高是粘附微球延长了在吸附部位的粘附时间，减缓了粘膜消除所致[14]。在微球体系中加入吸收促进剂更有利于药物被粘膜吸收。近年来以多肽类、蛋白质类药物为模型制成生物粘附微球鼻腔给药研究较多。去氨基精加压素（desmopressin）是一类临床应用广泛的治疗中枢性尿崩症药物。由于它分子量大，以及易被粘膜中酶水解，一般采用静脉注射给药。Critchley等在desmopressin淀粉微球中加入LPC，冷冻干燥得到desmopressin-LPC-淀粉微球体系与desmopressin溶液、desmopressin淀粉微球这三种制剂分别在模型动物羊、鼠鼻腔给药，发现在动物羊体内desmopressin-LPC-淀粉微球绝对生物利用度F(%)达近10%而desmopressin溶液仅为1.2%，峰浓度(Cmax)desmopressin-LPC-淀粉微球是desmopressin溶液剂的16倍,达峰时间也缩短了。鼠的鼻腔给药试验粘附微球与吸收促进剂（LPC）合用时药物生物利用度在这三种制剂中也最高[10]。有人将胰岛素制成生物粘附性淀粉微球羊鼻腔给药，结果大幅度提高了吸收[15]。但同时我们也应当看到鼻腔吸收在不同的试验对象中吸收值变化很大。Fisher[16]等曾报道人类生长激素（hGH）溶液在麻醉鼠、清醒的兔和羊鼻腔给药生物利用度F值分别为2.3、1.4和0.2%,差异很大。我们也不应忽视含药微球鼻腔给药可能给鼻绒毛造成的损害。
2、胃肠道给药
口服胃肠道给药是最常用的一种给药方式。为了控制药物释放，人们将药物制成控、缓释制剂，使药物能够恒速、受控地从载体系统中释放，以期得到稳定的治疗所需血药浓度。但在实际应用中药物释放往往受到胃肠道排空速率的影响，Davis[17]等报道固体制剂给药后5-8小时，就会抵达大肠部位，况且许多药物在胃肠道吸收部位较窄，药物的较快排空使其吸收较差，甚至某些特殊情况需要药物直接作用于粘膜表面，如抗胃幽门处的幽门螺旋杆菌，这样仅仅维持药物恒速释放有时不能达到满意的治疗效果。口服生物粘附微球与一般片剂相比，它扩大了与胃肠道的接触面积，并且由于使用了生物粘附性材料，微球长时间地粘附于胃肠道粘膜上，延长释药时间，有利于药物的释放与吸收。有报道称这些粘附性材料对粘膜粘附力不同，可将其排序为CMCNa>Carbopol(934P)>HPC>EE.HCI[7]；在微球中用量不同，其在胃肠道中不同部位吸附百分数也各异。
研究证实胃溃疡与幽门螺旋杆菌（H.Pylori）有密切关系[18]，H.Pylori对许多抗生素敏感，但抗生素与H2受体拮抗剂合用治疗胃溃疡不易完全杀灭幽门螺旋杆菌，胃溃疡复发率较高[19]。而且大剂量使用抗生素易产生头晕，腹泻，恶心等副作用[20]。Graham等认为抗生素不能取得良好治疗效果的原因可能是抗生素如阿莫西林在胃中停留时间太短，在粘膜层不能达到有效的杀菌浓度所致[19]。Naoki Nagahara[21]等将阿莫西林和Carboxyvinyl polymer用喷雾干燥法制成生物粘附微球与阿莫西林悬浮液对H.pylori感染的长爪沙鼠灌胃观察杀菌效果，结果表明微球剂杀菌效果是阿莫西林悬浮液的十倍。
某些药物如速尿、维生素B2等仅在小肠上段有很窄的吸收部位，普通制剂口服给药后由于胃肠排空影响，药物在胃肠道吸收有限，生物利用度低。将它们用Carboxyvingl polymer为载体制成生物粘附性微球，以非生物粘附性微球（乳糖为载体）为对照组，在健康志愿者体内试验，速尿的生物粘附微球组药-时曲线下面积是对照组的1.8倍，维生素B2的尿药回收提高了2.1倍同时平均滞留时间（MRT）也延长了[22]。研究人员将5-FU制成生物粘附微球口服给药，微球滞留在小肠部位，替代静脉给药治疗结肠癌，是一个适宜的给药方法[23]。
口服多肽类药物也是近年来研究较多的一个领域，但遇到的主要问题是药物生物利用度低。其中既有多肽类药物分子体积大而难被胃肠道上皮细胞吸收，也有胃肠道的蛋白水解酶对药物的降解作用。Lehr [24]等将多肽类药物（9-desglycinamide,8-arginine vasopressin）以poly(2-hydroxyethyl methacrylate)为载体，包被粘附性材料聚丙烯酸制得的微球制剂与多肽类药物和polycarbophil粒子悬浮液在Wistar鼠体内试验，多肽类药物生物粘附微球生物利用度显著提高，并且呈剂量依赖性，体外试验也暗示聚合物有保护多肽免遭水解蛋白酶的作用。
3、眼部给药
药物眼部给药简单、经济，但往往药物流失量大，且药物在眼部停留时间短，给眼部用药的吸收造成困难。提高眼粘膜给药效果的方法有多种，其中以亲水性高分子材料为基质制成的生物粘附性微球不失为一种好方法。这类制剂能有效延长药物与眼部接触时间，控制药物释放速率。Durrani 等对粘附微球从兔眼角膜处消除作了研究。研究人员将乳化法制得的卡波普907微球作体外粘附试验，发现已水化的微球在眼前部区域停留时间长于未水化微球，并且水化微球在pH5时对粘膜层粘附性比7.4时更大，消除也慢。另外这种给药剂型约25%的给药剂量滞留在眼表，显示这是一种较好的眼用药物释放体系[25]。喷雾干燥法制得吡罗昔康果胶微球的体外试验表明，微球中药物扩散比固体微粒剂快，而在兔角膜处的滞留时间显著长于溶液剂（2.5小时对比0.5小时），兔体内试验也证明，微球制剂比市售滴眼剂的生物利用度大幅度提高[26]。阿昔洛韦是一种抗病毒药，阿昔洛韦眼膏剂生物利用度很低并且每隔4小时就要给药一次。将阿昔洛韦与脱乙酰壳多糖用乳化法制成微球，得到的微球90%的直径≤25um，物理化学方法检验结果表明，药物以无定形态均匀地分散在微球中。兔眼试验表明生物粘附性微球延长了药物释放时间，提高了阿昔洛韦的生物利用度[27]。
此外生物粘附性微球还可用于口腔、阴道等部位给药，它的给药途径十分多样[28][9][29]。但同时我们也应看到生物粘附微球制剂相对于传统制剂而言，工艺影响因素较多，制备工艺也较为复杂。体外试验表明用相分离法制得的普奈洛尔明胶粘附微球，随着戊二醛交联剂浓度的不同，药物释放呈一级释放至平方根释放，且释放与介质的pH值、微球粒径等也有关系[30]。有人研究了5-FU脱乙酰壳多糖微球的制备工艺。以戊二醛为交联剂，用悬浮交联技术制备微球，发现微球的粒径分布与乳化剂浓度、搅拌速度、脱乙酰壳多糖与溶剂比例、药物与脱乙酰壳多糖溶液比例有关[31]。生物粘附微球对工艺提出的要求较高，胃的内容物也可能对微球制剂药物释放与吸收产生显著影响[32]。
目前生物粘附微球仍处于研究阶段，体外、离体的试验较多，健康人体内试验数据不多。在动物体内试验有随试验动物种属不同，得出的结果差异较大的现象。这些都限制粘附微球的进一步发展，但从已经得到的数据来看，生物粘附微球能够延长药物在给药部位释放时间，控制药物的释放部位，提高了难溶性药物、胃肠道吸收部位狭窄的药物生物利用度，它的应用前景是较为广阔的。

参考文献
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2004-07-11 00:21 浏览 : 2155 回复 : 0

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丁香苹果编辑于 2004-07-11 00:28

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