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制剂技术

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论坛首页  >  制剂技术讨论版   >  质量|溶出&BE|一致性评价
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从临床角度看待溶出曲线的研究 [精华]

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caijiali丁香园

对于餐后人工胃液,我们也是做过研究的,人工胃液加了牛奶无法进液相,但是从现象来看,自研胶囊分散情况好于参比。对于这种情况,是不是能确定是剂型的差异,临床上能否改变方法,比如提高服用240ml水的温度,或者其他


餐后条件的变化不仅仅是pH,更大的影响可能是食物的胶粘效应,甚至是食物与胶囊壳的交联效应。这个很难在体外溶出实验中模拟观察。
2019-05-13 17:45 来自 Android客户端
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楼主 PCBworkshop
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caijiali丁香园

对于餐后人工胃液,我们也是做过研究的,人工胃液加了牛奶无法进液相,但是从现象来看,自研胶囊分散情况好于参比。对于这种情况,是不是能确定是剂型的差异,临床上能否改变方法,比如提高服用240ml水的温度,或者其他


如果通过改变临床试验的服药条件可以改善BE结果,这是很危险的,恰恰说明了药品间一致性的过度敏感,恐怕很难获批吧。药学为临床服务,而不是相反。
2019-05-13 17:47 来自 Android客户端
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ace71
ace71
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同意以上各位观点,谈谈我的观点:

对于改剂型品种,如参比为片剂,自研为胶囊剂。BE结果显示参比餐前餐后Tmax无明显变化,均约1.5h,自研胶囊餐前TMAX1.5h,餐后3h,空腹AUC和Cmax与参比等效;餐后AUC合格,Cmax较参比显著偏慢,约只有参比的60%-80%。想请教几个问题

1.这种情况下会是什么因素导致?API粒径?还是因为剂型所导致的差异。此原料药粘性大,原料药不粉碎前提下做的处方在pH1.0-pH6.8溶出均快于参比,原料药粉碎后容易成团

原料粒度已经很好了,这不是根本原因。我接触的BE试验,胶囊剂的餐后较空腹基本都有延迟,这是胶囊特有性质决定的,可能无法改变。但是,幸运的是你的餐后AUC没有问题,推断这个药物吸收较好,而且整个消化道内,吸收差别不明显。Cmax降低的原因不是延迟,而是缓释,餐后药物没有崩解出来,而是一点一点溶蚀出来。需要筛选一下胶囊壳,处方中需要增加崩解剂用量。

餐后试验无法通过体外溶出试验来进行考察;曾经,建议申办方用牛奶溶出方法模拟餐后体内环境,但可能只针对BCS2类有效果,但是一般BCS2类餐后BE风险较空腹小,后来放弃了。建议,考察对比一下崩解时限,这可能对于餐后试验更有价值。

2.一直有一个疑惑,对于胶囊剂(参比或者自研胶囊),是否有产品餐后做到tmax<1.5h或者放宽条件至<2h

这个很多,但一般胶囊餐后较空腹吸收都有延迟。


3.对于体内,实在太多疑惑,想问问餐前/餐后胃-小肠末端各部位体积、pH及滞留时间?另外对于一个产品餐前餐后Tmax均在1.5h左右,一般我认识在pH1.0-pH5.0介质比较重要,那么水介质和pH6.8介质溶出有多大意义?

主要的吸收部分是比较关键,药时曲线斜率较大的可能是吸收较好的部位。

但是这个品种,溶出曲线拟合不能较好的预测餐后试验。


以上为个人观点,如果有每受试者的药时曲线,对问题的分析更有帮助。

2019-05-15 08:30
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ace71 编辑于 2019-05-15 08:34
  • • 博士第三年,遇到极大的困难,不知道该如何走下去
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PCBworkshop
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ace71

同意以上各位观点,谈谈我的观点:

对于改剂型品种,如参比为片剂,自研为胶囊剂。BE结果显示参比餐前餐后Tmax无明显变化,均约1.5h,自研胶囊餐前TMAX1.5h,餐后3h,空腹AUC和Cmax与参比等效;餐后AUC合格,Cmax较参比显著偏慢,约只有参比的60%-80%。想请教几个问题

1.这种情况下会是什么因素导致?API粒径?还是因为剂型所导致的差异。此原料药粘性大,原料药不粉碎前提下做的处方在pH1.0-pH6.8溶出均快于参比,原料药粉碎后容易成团

原料粒度已经很好了,这不是根本原因。我接触的BE试验,胶囊剂的餐后较空腹基本都有延迟,这是胶囊特有性质决定的,可能无法改变。但是,幸运的是你的餐后AUC没有问题,推断这个药物吸收较好,而且整个消化道内,吸收差别不明显。Cmax降低的原因不是延迟,而是缓释,餐后药物没有崩解出来,而是一点一点溶蚀出来。需要筛选一下胶囊壳,处方中需要增加崩解剂用量。

餐后试验无法通过体外溶出试验来进行考察;曾经,建议申办方用牛奶溶出方法模拟餐后体内环境,但可能只针对BCS2类有效果,但是一般BCS2类餐后BE风险较空腹小,后来放弃了。建议,考察对比一下崩解时限,这可能对于餐后试验更有价值。

2.一直有一个疑惑,对于胶囊剂(参比或者自研胶囊),是否有产品餐后做到tmax<1.5h或者放宽条件至<2h

这个很多,但一般胶囊餐后较空腹吸收都有延迟。


3.对于体内,实在太多疑惑,想问问餐前/餐后胃-小肠末端各部位体积、pH及滞留时间?另外对于一个产品餐前餐后Tmax均在1.5h左右,一般我认识在pH1.0-pH5.0介质比较重要,那么水介质和pH6.8介质溶出有多大意义?

主要的吸收部分是比较关键,药时曲线斜率较大的可能是吸收较好的部位。

但是这个品种,溶出曲线拟合不能较好的预测餐后试验。


以上为个人观点,如果有每受试者的药时曲线,对问题的分析更有帮助。


观点论述很有说服力,对于体内外的认识很深刻。 我们共同的目的是将评价由定性向定量化发展,可以量化这种风险。
2019-05-16 07:00 来自 Android客户端
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