【原创】新药研发临床前研究-心脏安全评价方面（心脏毒性检测）

由于临床前研究中心脏安全评价这一块目前SFDA没有硬性规定，而它对新药研发而言又非常重要，现在挺多客户了解到需要做，但是普遍不是非常清楚这里面到底该做什么，该什么时候做，在这里我进行一个简单的描述。

近几年来，大家对能导致QT间期延长及Tdp的药物十分注意，这也是因为如特非那定、西沙比利等因为导致心电图异常或产生严重心脏毒性而被撤出市场，敲响了人们对药物心脏安全评价的警钟。

新药研发临床前研究中关于心脏安全评价方面从细胞水平到在体动物水平主要是包括四个方面：细胞层面的离子通道研究，组织层面的动作电位，离体器官层面的心脏离体灌注（langendorff）以及在体动物水平的遥测实验（telemetry）。

1、离子通道研究主要包括hERG、K、Na、Ca等，目前大家选择做的最多的是hERG，因为这是FDA ICH 中S7B要求做的项目，这是基于早期发现导致心律失常的药物基本上都会阻断hERG而做出的规定，而且这也是有一定理论依据的，因为化合物阻断hERG后会更易引发Tdp（扭转型心律失常）。
然而近期很多研究发现，有些药物不阻断hERG也会导致心律失常，而有些药物阻断了hERG也不一定就会导致心律失常，因此，这只是一个可参考指标，并不能因此就判断一个药物的心律失常风险。目前的话很多企业也会选择多做几个通道，这样得到的信息会更为全面，因为阻断其他通道也是有可能会引起心律失常的。其实大多数药物当达到一定浓度的时候都会在一定程度上阻断hERG钾通道，但是它们大部分不会导致心律失常，这样的话假如就使用hERG这么一个指标，就会使得有些极具潜力的候选药物被误淘汰了。

2、动作电位实验，是看化合物对各种离子通道作用的一个总和，化合物假如使得动作电位方形化（平台期的水平延长），这种化合物一般具有抗心律失常的作用；而假如三角化的话，一般判断其导致心律失常的风险增加了。动作电位一般分为0、1、2、3、4期，每期的形态都是跟相应的离子通道有关系，因此动作电位与离子通道是相辅相成的。动作电位可看出各个离子通道总和的作用，而离子通道研究是其理论依据。目前动作电位选用最多的组织是蒲氏纤维，因为这个组织最为敏感，其次是选择乳头肌。

3、心脏离体灌注实验，这个实验主要是看化合物对离体心脏ECG的影响。ECG（心电图）是无数心肌细胞兴奋时测得的电位变化（即无数心肌细胞动作电位的叠加作用），从这个实验可以更直观地看出这个化合物是否会导致QT间期延长及其他心电图异常。

4、遥测实验，目前也是SFDA要求做的一个临床前实验。遥测实验一般分两部分做，预实验和正式实验。预实验要求相对低一些，实验设计相对简单，费用也较为便宜，但是这也是申报时所必须的，在这个阶段可以为临床实验判定用药浓度范围等。经过预实验后，可以为正式实验提供合适的浓度范围等其他参数，正式实验设计严谨复杂，费用也会相应增加。

在新药研发方面，各企业也是较为谨慎，所做的相关项目基础研究也更为全面细致，以尽量降低因心脏毒性而夭折的风险，对于整个新药研发周期及投入而言，这方面研究所耗时间不长，投入也不多，越晚开始相关研究，因这个风险而导致的损失也是越为严重的。

以上几个实验可以在不同时期完成，如离子通道可在最前期的筛选时候就开始，作为一个筛选指标，对筛选出来的候选药物再辅以动作电位研究，再往后可以进行langendorff，而遥测实验一般是在基本完成临床前前期基础研究的情况下准备要申报的时候进行的。